[发明专利]含有硫基杂环胺甲酰基的碳青霉烯衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有硫基杂环胺甲酰基的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。专利CN01821755.9公开了结构式如下所示的化合物(即PZ-601)，此化合物结构中含有噻唑环，对于临床分离的MRSA、MRSE具有较好的作用，其结构式如下：

然而由于临床应用的增加，导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，不能满足临床需要。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或低级烷基；

R²代表羧基或-COOR⁷，其中R⁷代表羧基保护基；

R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，低级烷基，或R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子形成饱和或不饱和的3-8元环状基团；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基或-COOR⁷，

其中R⁷代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，C_1-4烷基，或R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子形成饱和或不饱和的4-6元环状基团；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基或-COOR⁷，

其中R⁷代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，C_1-4烷基，或R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子形成吡咯基、吡咯烷基、咪唑基或哌啶基；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基或-COOR⁷，

其中R⁷代表羧基保护基，选自甲基、苄氧甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基或-COOR⁷，