[发明专利]含有食糜酶抑制剂和ACE抑制剂作为有效成分的药物

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2002年8月26日，申请号为02812646.7(PCT/JP02/08572)，发明名称为“含有食糜酶抑制剂和ACE抑制剂作为有效成分的药物”。

技术领域

本发明涉及含有食糜酶抑制剂和ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂两者作为有效成分的药物、或给予食糜酶抑制剂和ACE抑制剂的预防方法或治疗方法。更具体地说，所述药物或所述方法涉及循环器官系统疾病的预防药或治疗药物、预防方法或治疗方法、或者血管紧张肽II产生抑制剂或抑制方法。本发明的药物通过强有力的抑制血管紧张肽II产生的作用，对于血压病、心脏病(心肥大、心力衰竭、心肌梗死等)、脑中风或肾炎等的治疗有效。

背景技术

血管紧张肽II作为对全身血压、体液量等机体内环境稳定性的维持起重要作用的肾素-血管紧张肽系统的主要因子，得到了广泛的研究。血管紧张肽II作为因强有力的收缩血管作用而导致的高血压性疾病中的病因物质，成为最引人注目的因子，通过抑制其作用，开发出了循环器官系统疾病的治疗药物。近年来，发现血管紧张肽II作为生长因子促进成纤维细胞的生长等，特别是在心血管系统疾病中，与心肌细胞肥大、平滑肌细胞的迁移和生长、刺激成纤维细胞的细胞内基质的产生，诱导编程性细胞死亡等广泛的细胞机能的调节有关，并在形成纤维化和肾硬化、动脉硬化病灶中也起着重要的作用。事实上，生成血管紧张肽II的酶—血管紧张肽转化酶(以下称为“ACE”)的抑制剂一直作为循环器官系统疾病的首选药物使用，其有效性已在临床上得到证实。

另一方面，在阐明如上所述的局部血管紧张肽II产生系统的重要性的过程中，发现了人体组织局部中不依赖于ACE而产生血管紧张肽II的途径，特别是通过人肥大细胞食糜酶(胃促胰酶)产生血管紧张肽II的途径引起了人们的注意。例如：在经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的术后再狭窄中，已知ACE抑制剂是无效的(Circulation 1992；86：100-110，J.Am.Coll.Cardiol 1995；25：362-369)，表明存在ACE以外的产生血管紧张肽II的产生酶。浦田等人从人心脏中分离提取出由血管紧张肽I产生血管紧张肽II的酶，并由该酶的化学结构和基因克隆证实了人肥大细胞食糜酶承担着产生血管紧张肽II的作用(J.Biol.Chem1990；265：222348-22357，J.Biol.Chem.1991；266：17173-17179)。以往的研究已明确食糜酶只在组织结合型的肥大细胞中存在，在组织局部中具有生理机能。血管壁中，在正常情况下食糜酶在外膜中最多，当然ACE也局部存在于内膜中，研究认为一旦血管出现障碍，则食糜酶参与外膜的重建以及再生内膜的生长(Cirulation 1996；94：1655-1664)。

已由各种报道中证实：经由该食糜酶的不依赖于ACE的血管紧张肽II产生途径在人体中比在其他动物种类中的贡献大。例如早已有报道指出：对于在猴子、犬的离体血管中添加血管紧张肽I导致的血管收缩作用，单独的ACE抑制剂只能抑制30％左右，与丝氨酸蛋白酶的抑制蛋白即胰凝乳蛋白酶抑制剂联合使用才可以完全抑制，由此可以推测存在一种经由ACE以外的酶的血管紧张肽II产生途径，并且不依赖于ACE的血管紧张肽II产生途径在这些大型动物中比在啮齿类动物中的贡献大(J.Hypertensions 1984；2：277-189)。已证实该不依赖于ACE的血管紧张肽II产生途径是由食糜酶介导的，并有报道指出：人心脏中约80％血管紧张肽II的生成是由食糜酶承担的(Circ.Res.1990；66：883-890)。

为了同时抑制人体中依赖于ACE的和不依赖于ACE的两种主要的血管紧张肽II生成途径，近年来开发了血管紧张肽II受体拮抗剂。由于血管紧张肽II是通过细胞膜上的血管紧张肽II受体而作用的，因而特别开发了参与血管收缩的血管紧张肽II受体—AT1受体的拮抗剂(特开平56-17073号公报、EP0253310号说明书、EP0291969号说明书、EP0324377号说明书、特开昭63-23868号公报、特开平1-1178676号公报、EP0323841号说明书、特开平1-287071号公报、特开平4-364171号公报等多种)。这些受体拮抗剂大多已经作为降血压剂应用于临床上，已显示等同于或高于ACE抑制剂的效果。这些受体拮抗剂产生的抑制依赖于ACE的和不依赖于ACE的血管紧张肽II的有效性已在临床上得到验证。但是，还不能说血管紧张肽II受体拮抗剂完全解决了循环器官疾病治疗上的问题。