[发明专利]基质、细胞移植物以及制备和使用它们的方法

说明书

本申请是中国专利申请200480019202.5的分案申请，原申请的申请日是2004年6月7日，发明名称是“基质、细胞移植物以及制备和使用它们的方法”。

发明领域

本发明涉及基于生物耐受性聚合物或聚合物混合物的多孔基质，涉及建立于其上的细胞移植物，涉及基于由肝细胞和胰岛组成的细胞混合物的其它细胞移植物，涉及制备多孔基质的方法和使用该方法获得基质，并涉及获得用于接种可移植基质的细胞的特定方法。

技术背景

组织工程是一个跨学科领域，其将工程和材料科学与医学结合在一起。目标在于恢复受损组织或改善其功能。

组织工程的原理是极其简单的：首先从患者中取出一些细胞，并进行体外繁殖。然后将繁殖的细胞植入到构架物质中，结果形成一个完整的活组织替代物，将其再次移植到患者中。与传统的异体移植相反，传统的异体移植要求合适的供体，而且通常需要终身药物免疫抑制，本方法提供了能使用内源(自体)细胞的极其重要的优点。

所使用的构架物质(其在下文也称之为基质)的性质和构造对于移植物(能)被接纳的和能发挥功能的是特别重要的。除了待用的材料(通常也就是生物可降解聚合物)、孔径、孔隙度和表面之外，就如同孔型那样，孔壁形态以及孔间的连通度，对于被植入构架物质中的细胞的进一步发育、而且最终对于待再生的组织或器官的三维构造，都起到关键的作用。

对生产这种性质的生物基质的方法已经有所描述。因此，来自纺织领域的技术已经用于生产织造和非织造的纤维生物基质。另一种常见方法，是首先将盐晶体引进生物可降解聚合物，然后再溶出，这使得有可能通过盐颗粒的大小来控制孔径，并通过盐/聚合物比率来控制孔隙度(WO98/44027)。在一种修饰的方法中，将溶于溶剂中的生物可降解聚合物施加到称之为致孔材料的物质中，然后将所述致孔材料从复合材料中再次溶出，留下了具有所述致孔材料的负像形状的孔(WO01/87575A2)。涂层基质也已经有描述(参见，例如，WO99/09149A1)。

不过，迄今使用该法生产的生物基质不是在任何情况下都令人满意，尤其考虑到建立在这些基质上的移植物被接纳和发挥作用的能力。特别是，到目前为止使用肝和胰腺移植物还没有获得可接纳的器官替代物。

发明内容

本发明实现了实施本发明的潜在目的，即通过可使用特定方法获得的特殊生物材料和相应的移植物，提供了这样的功能性移植物。

本发明因此涉及本专利的权利要求中所限定的主题。

孔隙度是以基质总容积的分数％进行的数字描述，其表示为孔容积。

措词“孔”用于指存在于根据本发明的基质中的洞，而且，在本案中，其二维截面是具有多角的形状，尤其是八角形，和/或当从三维角度看时具有倾斜的形状。其形状还优选地以延伸为特征，从而洞的形状可与神经细胞的形状相当。孔径可通过直径描述，其是在二维截面中观察到的孔的最长和最短直径的平均值。

根据本发明的基质具有不同大小的孔，该大小分布(孔径分布)在特定范围内。根据本发明，对于基质来说具有宽的孔径分布是重要的。该分布应从大小范围为大约150μm的孔延伸到大小范围为大约300μm的孔，或比这更宽的范围。因此，根据一个方面，本发明的基质具有大小为150μm或更小的孔。具有大小为140μm或更小的孔的基质是优选的。具有大小为130μm或更小的孔的基质是尤其有利的。根据另一个方面，本发明的基质具有大小为300μm或更大的孔。具有大小为350μm或更大的孔的基质是优选的。具有大小为370μm或更大的孔的基质是尤其有利的。本发明包括既具有大小为150、140或130μm或更小的孔，又具有大小为300、350或370μm或更大的孔的基质。这些值可以任意方式组合以提供孔径分布得以延伸的最小范围，尤其要提及的是150到300、140到350以及130到370μm的范围。尤其优选的是具有150到300μm范围之外的频率最大值的给定孔径分布，即，一个频率最大值是高于300μm的孔径，而另一个频率最大值是低于150μm的孔径。