[发明专利]丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂

说明书

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)-有义的单链RNA病毒((+)-sense single-stranded RNA)，也是主要引起非甲型、非乙型肝炎的致病因子。HCV感 染是威胁人类健康的问题。例如参见WO05/007681；WO89/04669；EP381216； Alberti等人的J.Hepatology，31(增刊1)，17-24(1999)；Alter，J.Hepatology，31 (增刊1)，88-91(1999)；以及Lavanchy，J.Viral Hepatitis，6，35-47(1999)。

因为HCV病毒可以迅速变异并逃过自然免疫响应，HCV感染造成的肝炎 难以治愈。目前仅有的抗-HCV疗法是干扰素-α，干扰素-α/病毒唑组合和PEG 化的(pegylated)干扰素-α。但是，发现干扰素-α或干扰素-α/病毒唑组合的持 续响应率<50％，而且病人会很大程度地受到这些治疗剂的副反应影响。例如 参见Walker，DDT，4，518-529(1999)；Weiland，FEMS Microbial.Rev.，14， 279-288(1994)；以及WO02/18369。因此，人们仍然需要开发更有效、更易承 受地治疗药物。

病毒复制所需的HCV蛋白酶包含约3000个氨基酸。其包含核壳蛋白(C)， 膜蛋白(E1和E2)和一些非结构蛋白(NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。

NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为对于病毒复制和感染是必需的。 NS3蛋白酶的必需性通过黄热病毒NS3蛋白酶的变异降低病毒感染性这一现 象得以证明。例如参见Chamber等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA87，8898-8902 (1990)。还证明HCV NS3蛋白酶活性位点的变异完全抑制了黑猩猩模型中的 HCV感染。例如参见Rice等人的J.Virol.74(4)2046-51(2000)。另外，发现所 述HCV NS3蛋白酶能够在NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b连 接点促进蛋白质水解，因此对病毒复制过程中四种病毒蛋白质的产生负责。例 如参见US2003/0207861。因此，所述HCV NS3蛋白酶是用来治疗HCV感染 的一个吸引人的目标。可能的NS3HCV蛋白酶抑制剂可以在以下文献中找到： WO02/18369，WO00/09558，WO00/09543，WO99/64442，WO99/07733，WO 99/07734，WO99/50230，WO98/46630，WO98/17679，WO97/43310，US 5，990，276；Dunsdon等，Biorg.Med.Chem.Lett.10，1571-1579(2000)； Llinas-Brunet等，Biorg.Med.Chem.Lett.10，2267-2270(2000)；以及S. LaPlante等，Biorg.Med.Chem.Lett.10，2271-2274(2000)。

发明内容

本发明是基于以下出人意料的发现，即某些大环化合物能够有效地抑制 HCV NS3活性和HCV RNA水平。

一方面，本发明涉及式(I)的化合物：

式(I)