[发明专利]含有单硝酸异山梨酯的药用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有单硝酸异山梨酯和氨氯地平或左旋氨氯地平的药用制剂及其制备方法。

背景技术

在高血压患者的人群中，舒张压(DBP)控制较易(≤90mmHg)，收缩压(SBP)控制较难(≤140mmHg)。在传统的高血压治疗方法中，将舒张压作为一项重要的血压控制目标，现在看来是不正确的，对收缩压和脉压的控制是高血压治疗的新目标，是对高血压治疗理念的新突破。然而在现在的临床治疗中，尚没有理想的对收缩压和脉压具有很好效果的药物。对很多的高血压患者而言，往往是舒张压易于控制，而收缩压不能够得到很好的控制。对于这些高血压患者，传统抗高血压治疗的结果是舒张压得到了有效的控制，收缩压仍然维持在较高的水平，脉压增大，相对增加了患者的死亡风险。

因此，传统的高血压和心血管疾病的治疗受到了挑战，国内外正在积极进行针对可改善动脉弹性及顺应性药物的临床研究。寻找一种符合现在高血压治疗理念的理想药物，既能够降低有效的降低血压，防止长期血压增高可能引起的各种并发症，又能够有效预防心肌梗死等心血管事件的发生，有效降低死亡率，符合我国近一亿高血压患者的利益。

CN1813707公开了一种治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物，其将单硝酸异山梨酯与钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂、血管扩张剂、肾上腺素受体阻滞剂等抗高血压药物联合应用，能协同性的降低收缩压。然而，该专利仅公开了所述药物组合物的普通片、缓释片、胶囊、缓释胶囊四种制剂，并没有渗透泵控释制剂的任何报道，也没有公开单硝酸异山梨酯与氨氯地平或左旋氨氯地平的缓释制剂的技术方案。

单硝酸异山梨酯为有机酸类药物，在用药的过程中容易产生多剂量耐药性，即患者多次服药后须增加剂量才能维持药效。主要原因是前一天给药到第二天给药前，残留药物会引起再次给药的药效降低，导致多次给药后须增加剂量维持药效。单硝酸异山梨酯的体内消除半衰期约为5个小时。普通片每天给药两次，采用非对称给药方式，即第一次给药后7小时进行第二次给药，与第二天的第一次给药之间间隔17小时。骨架缓释片每天一次给药，缓释时间约为20％＜1h＜40％，45％＜4h＜75％，8h＞80％。骨架缓释片是典型的Higuchi(假一级)释放，其释药特点是前期较快而后期较慢。由于其缓释机理为凝胶骨架型缓释片，通过溶蚀和扩散机制释放药物，其释药速率受进食、胃肠道蠕动等环境因素影响非常大，导致药物释放体内外相关性差，患者服药后个体差异较大，难以保证患者的用药安全。

钱渝(中国药业，2007年第16卷第5期)报道了的其对单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的研究情况，剂量为50mg，使用醋酸纤维素为半透膜材料，2、4、6、8、10、12h的体外释放度测定结果分别为16.2％、40.6％、57.0％、70.5％、79.2％、91.5％，但是没有给出详细的处方，无法得知其制剂组合物的辅料种类和用量。此设计的缺点在于剂量较大释放较慢，增加了机体代谢的负担，造成再次给药时机体仍然残留部分药物，易于产生耐药性，而单硝酸异山梨酯应用最大的问题就在于药物残留导致的耐药性迫使患者不得不中断服药，消除体内残留药量，而中断服药期间其发病的风险大大增加。EP1088554公开了5-单硝酸异山梨酯和阿司匹林药物组合物的控释片，其将5-单硝酸异山梨酯的控释颗粒与阿司匹林颗粒或控释颗粒通过与几种药用辅料的组合并包衣，制备出了该复方的控释片。然而，利用该发明提供的制备方法所制备的复方控释片并不是零级释放，即并非渗透泵片。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的治疗高血压的药物组合物的缓控释片，其中治疗高血压的药物组合物含有单硝酸异山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平。

为达到上述目的，本发明人具体采用了如下四种技术方案：。

(1)含有单硝酸异山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂的单层片；

所述缓释材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种或几种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、富马酸钠的一种或几种。

(2)含有单硝酸异山梨酯药物层、含氨氯地平或左旋氨氯地平药物层和/或隔离层的多层片，单硝酸异山梨酯药物层、氨氯地平或左旋氨氯地平药物层中同时还包括缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂；