[发明专利]一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，具体地涉及一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。

背景技术

萘二磺酸乙乳胆铵是由日本富山化学工业株式会社开发的解痉药，1981年在日本上市，其英文名为Aclatonium Napadisilate，化学结构式为

本品是以从葛根(Pueraria root)提取的有平滑肌收缩作用的kassein R作为母体而开发的药物，作为平滑肌及消化道运动机能增强药，对胃、肠及胆道有兴奋作用。临床用于消化道功能异常，慢性胃炎，胆道运动障碍及消化道后的治疗。

萘二磺酸乙乳胆铵的文献合成方法主要有美国专利US 3903137中报道的以2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二甲基乙胺为原料，经与1，5-萘二磺酸二甲酯在乙腈中反应而得；以及在美国专利US 3903137报道的第二种方法，以N，N-二甲基乙醇胺为原料，经与1，5-萘二磺酸二甲酯反应而成2-羟基-N，N，N-三甲基乙铵-1，5-萘二磺酸盐后，再与乙酰乳酸酐反应而得萘二磺酸乙乳胆铵。在中国专利CN 1948271A中，报道了以乳酸为原料，经一步法分别和乙酰氯，氯化亚砜，N，N-二甲基乙醇胺反应而成2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二甲基乙胺后，再与1，5-萘二磺酸二甲酯反应而合成萘二磺酸乙乳胆铵。

已报道的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似物的合成方法存在的问题是，所用原料不易获得、反应中间体的稳定性差、合成难度很大，中间体的分离和纯化比较困难，工艺设备要求高，大量对环境不友好试剂(如SOCl₂)的使用，生产成本也较高，合成方法缺乏可靠性和优良的工业化生产条件。由于原料和合成工艺等因素，国内尚未正式投产。

发明内容

本发明的目的是提供一种以乳酸和1，5-萘二磺酸钠为起始原料，经酯化、酰化、甲酯化反应后直接成盐，其各步反应中间体不需进行分离提纯，直接连续合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。

本发明提供一种式(I)所示化合物的合成方法

其特征在于包括以下步骤：

(1)在催化剂存在条件下，乳酸在有机溶剂中与2-N，N-二甲氨基乙醇反应，生成2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；

(2)2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应，生成2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；

(3)2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯与1，5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应，生成式(I)化合物；

其中，步骤(3)中的1，5-萘二磺酸二甲酯通过如下步骤制备：

(i)1，5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成1，5-萘二磺酰氯；

(ii)1，5-萘二磺酰氯在甲酯化试剂和碱性促进剂存在时与甲醇反应，生成1，5-萘二磺酸二甲酯。

在步骤(1)中所用的催化剂可以为无机强酸、固体酸、有机酸等Bronsted酸。其中无机强酸可以是浓硫酸、磷酸；固体酸可以是固体超强酸、强酸性离子交换树脂、弱酸性离子交换树脂等；有机酸可以是无水甲酸、无水乙酸、对甲基苯磺酸、苦味酸等不含水的有机酸；也可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钛、硝酸钛、磷酸钛、硼烷、氟硼烷等Lewis酸。

在步骤(1)中，所述Bronsted酸催化剂优选地为固体超强酸、强酸性离子交换树脂、对甲基苯磺酸等，最优选地为对甲基苯磺酸。

在步骤(1)中，所述Lewis酸催化剂优选地为三氯化铝、乙硼烷、硫酸钛等，最优选地为硫酸钛。

在步骤(1)中所用的催化剂可以是上述二种催化剂，即Bronsted酸或Lewis酸催化剂的一种或多种。催化剂的用量为相应反应物乳酸摩尔量的0.05～0.15倍。

在步骤(1)中所用有机溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯等芳香性溶剂；也可以是环己烷、甲基环己烷、甲基环戊烷、二甲基环戊烷等环烷烃；还可以是二丙醚、二丁醚、二戊醚、丙丁醚、丙戊醚、丁戊醚、二氧六环、四氢呋喃等醚类溶剂；也可以是上述溶剂中的一种或几种的混合物。

在步骤(1)中进行的反应为催化脱水反应，该反应可以在脱水剂，如：DCC、多聚磷酸等存在下脱水酯化；也可以安装分水器进行分水脱水酯化反应；优选在分水器条件下的分水脱水酯化反应。