[发明专利]2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其合成方法及其应用

权利要求书

1.其具有通式(I)结构的2’-氟-4’-取代-核苷类似物，或其与有机酸或无机酸反应形成的盐或其5’-磷酸酯，其特征在于，通式(I)结构如下：

其中

R＝CH₃，CN，N₃，C≡CH；

X＝F，OH，NH₂；

Y＝H，CH₃，F，OH，NH₂。

2.如权利要求1所述的2’-氟-4’-取代核苷类似物，其特征在于，所述化合物是以下化合物之一：

3.如权利要求1所述的当R＝N₃核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

化合物ii的合成：将化合物i D-核糖或L-核糖溶于HCl/MeOH中，在水浴下保温密闭搅拌，加入吡啶终止反应，减压抽干，得浅黄色糖浆状物质化合物ii；

化合物iii的合成：将化合物ii溶于干燥的吡啶中，冰盐浴下缓慢滴加苯甲酰氯，室温下搅拌反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，氯仿提取；有机层用冰水、预冷的硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗涤至水层呈弱碱性，再用冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆状物质化合物iii；

化合物iv的合成：将苯甲酰化物化合物iii溶于氯仿中，加入红磷，冰水浴搅拌下缓慢滴加溴，搅拌30min，缓慢滴加冰水，室温搅拌，然后加入碎冰搅融，再将反应液倒入冰水中，氯仿提取；有机层饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得深黄色糖浆，用硅胶柱分离得白色干糖浆化合物iv；

化合物v的合成：将化合物iv溶解在干燥的吡啶中，冰水浴下缓慢滴加醋酐，搅拌30min，撤去冰水浴，室温搅拌7h，升温到40℃保持1h；加入碎冰搅融后，将反应液倒入冰水中，氯仿提取；有机层用冰水、预冷的硫酸、饱和碳酸氢钠依次洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆状化合物v；

化合物vi的合成：将化合物v溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下缓慢通入干燥的HCl气体，加入冰水洗涤，分出有机层，用饱和碳酸氢钠洗至水层呈弱碱性，冰水洗至水层呈中性，无水硫酸钠干燥，减压抽干得浅黄色糖浆；重结晶得白色固体化合物vi；

化合物vii的合成：将化合物vi溶于干燥的二氯甲烷中和干燥的DMF中，-15℃搅拌下缓慢加入SO₂Cl₂，-15℃搅拌30min，自然升至室温反应，在0℃下分3次加入咪唑，混合液室温搅拌，反应完毕后向反应液加入CH₂Cl₂稀释，用冰水洗涤，水层用CH₂Cl₂提取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，减压抽干溶剂得浅黄色糖浆，用硅胶柱分离纯化得白色固体化合物vii；

化合物viii的合成：将化合物vii溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入Et₃N·3HF，升温至60℃搅拌3h，70℃搅拌1.5h；加入冰盐水终止反应，然后用二氯甲烷提取，有机层合并后依次用盐水、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压抽干溶剂得深黄色糖浆；纯化得浅黄色糖浆，粗品结晶得白色晶体化合物viii；

化合物ix的合成：将化合物viii溶解于无水二氯甲烷中，加入HBr-AcOH的混合溶液，室温搅拌反应；反应完毕后将混合物蒸干，用二氯甲烷溶解剩余物，并用碳酸氢钠洗涤二氯甲烷溶液，将二氯甲烷蒸去，得到糖浆状物；同时，将保护过的6-氨基嘌呤和(NH₄)₂SO₄在HMDS中氮气保护下回流反应，反应完毕，减压蒸去溶剂，得到甲硅烷基化的6-氨基嘌呤；将上述反应中得到的糖浆状物溶于二氯乙烷中，加入到甲硅烷基化的6-氨基嘌呤中，混合物在N₂保护下回流反应；用冰终止反应，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除溶剂，得到白色固体，柱色谱分离纯化，得到化合物ix；

化合物x的合成：将化合物ix溶于饱和的NH₃-CH₃OH，室温搅拌反应，反应完毕后将溶剂蒸干，所得剩余物通过柱色谱纯化，得到化合物x；

化合物xi的合成：将化合物x，咪唑、三苯基膦，溶解在四氢呋喃中，向其中缓慢加入溶解有碘的四氢呋喃溶液；室温搅拌反应；反应完毕后蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，蒸除乙酸乙酯，剩余物柱色谱分离得到化合物xi；

化合物xii的合成：将化合物xi溶解在四氢呋喃中，向其中加入DBU；在60℃搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，剩余物柱色谱分离得到化合物xii；

化合物xiii的合成：在0℃，将溶有ICl的DMF溶液加入到溶有NaN₃的DMF溶液中，冰点搅拌10分钟，将溶有化合物xii的DMF缓慢加入到上述溶液，继续反应；反应完毕后向混合溶液中加入亚硫酸钠，直到碘的颜色完全消失；减压蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化，得到化合物xiii；

化合物xiv的合成：将化合物xiii溶于DMF中，搅拌下加入醋酸银，室温反应，反应完毕后过滤；在减压下移除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xiv；

化合物xv的合成；将化合物xiv溶于三乙胺甲醇溶液中，室温搅拌反应，反应结束后蒸除溶剂，剩余物用柱色谱纯化，得到化合物xv。