[发明专利]戊乙奎醚的光学异构体及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及基本光学纯的式Ia或者式Ib所示化合物，或其药学可 接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及所述化合物的制备方法、作为选择 性M受体拮抗剂特别是选择性M₃受体拮抗剂的用途，以及包含所述化 合物的药物组合物。

背景技术

盐酸戊乙奎醚[英文名：Penehyclidine Hydrochloride；化学名： 3-(2＇-羟基-2＇-环戊基-2＇-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐]，其结构如下 式I所示

式I所示的戊乙奎醚属于乙基环烃胺基醚类化合物，是一种新 型结构的M受体拮抗剂类的抗胆碱药物(林永煅等.军事医学科学 院院刊，1987，11，356.)，临床已经成功用于救治有机磷农药中毒等 方面，其抗毒效价高，作用持久、不良作用较少(曾繁忠等.中华内 科杂志.1993，32，838；乔建忠等.中国药学杂志.2003，38，942.)。在 抗胆碱作用的评价研究中，与工具药QNB(3-Quinuclidine benziate) 相比具有同等剂量水平的抗神经毒剂作用，其抗槟榔碱所引起的震 颤和流诞作用分别比QNB强10倍和2倍(沈淑英等.中国药理学 报.1985，6，158.)。现药用其外消旋体。

M胆碱受体是十分重要的药物治疗靶标。M受体拮抗剂类的抗胆碱 药具有支气管扩张作用、分泌抑制作用和降低迷走神经张力的作用，可 有效治疗慢性阻塞性肺病；通过抑制呼吸道腺体分泌，有效减轻感冒的 流涕及鼻充血症状；M受体拮抗剂还能够减少呼吸道分泌，保持呼吸道 通畅，常用于吸入麻醉前的术前用药。因此从M受体拮抗剂中开发治疗 药物已成为世界各大医药公司新药研究的热点。

但是，非选择性M受体拮抗剂，会产生口干、心动过速、便秘、尿 潴留、散瞳及中枢神经系统症状等副作用；甚至同一组织中M受体的不 同亚型具有不同的药理学性质。在呼吸道，M₂受体的功能与M₁和M₃受体的功能截然相反。因此，对不同亚型的M受体的选择性是决定抗胆 碱药物应用前景的关键。

因此，目前仍然需要寻找针对M受体不同亚型的有效的选择性 拮抗剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供对M受体具体亚型的有效的 选择性拮抗剂。

本发明的研究者经过深入细致的研究发现，戊乙奎醚的不同光 学异构体对不同亚型的M受体的选择性不同，其中式Ia和式Ib所 代表的戊乙奎醚的光学异构体对M₃受体的选择性高于消旋体；本发明 的研究者还发现，式Ia和式Ib所代表的戊乙奎醚的光学异构体在抑制 腺体分泌的同时，对心脏的副作用小于消旋体。基于以上发现，完成本 发明。

发明概述：

本发明一方面提供了基本光学纯的式Ia或者式Ib所示化合物，

或其药学可接受的盐或溶剂合物。

进一步地，本发明式Ia和式Ib所示化合物在甲醇中在20℃下测定 的值分别约为+8.3°和+44.3°。本领域技术清楚，由于测定环境、 所用仪器、操作人员等因素的不同，该值可能会出现适当的偏 差，但是这些偏差通常会在本领域技术人员可以理解和接受的范围 内。

根据本发明第一方面上述或下述任一项所述的化合物，其光学纯度 大于90％，优选大于95％，优选大于98％，优选大于99％，优选大于 99.5％。

根据本发明第一方面上述或下述任一项的化合物，其可用作选择性 M受体拮抗剂，优选可用作选择性M₃受体拮抗剂。

根据本发明第一方面上述或下述任一项所述的化合物，其可用作治 疗慢性阻塞性肺病的药物、治疗感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方 法，其包括以下步骤：

i)使(R)-扁桃酸与特戊醛进行羟醛缩合反应；[该步骤中优选使用 催化剂，并且该催化剂优选是三氟甲磺酸(TfOH)]

ii)使步骤i)中形成的半缩醛分子中的羟基与羧基进行分子内的 缩合，得到内酯化合物；