[发明专利]一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及瑞舒伐他汀钙合成领域，更具体地说，涉及一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名为：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。其结构式如下：

式III化合物，[6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-R₂-巯基-1，4-二氢嘧啶-5-基]甲酸酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要的中间体，

美国专利US5260440公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到上述中间体的制备方法，该工艺的主要缺陷是：

大量使用六甲基磷酰三胺，该品对人体健康有极大危害，易刺激损伤鼻、喉、肺，引起流鼻涕和肺部变化，反复暴露会严重损伤肾，有强致癌作用。六甲基磷酰三胺的生产工种位列国家化工部《生产化学工业有毒有害作业工种范围补充表》中，六甲基磷酰三胺属于中华人民共和国国家标准《职业性接触毒物危害程度分级》中属于中度及以上危害的毒物。因此，工业生产中甚至在实验室研究中，逐渐开始取缔该溶剂已经成为业界的共识，相应的法律条文也在形成之中。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明需要解决的技术问题在于提供一种以N-甲基吡咯烷酮为溶媒合成上述瑞舒伐他汀钙的中间体的环保的更适用于工业化生产的制备方法。

本发明通过如下技术方案实现：

一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，式I化合物和式II化合物在以N-甲基吡咯烷酮为溶媒下进行缩合反应生成式III化合物，

其中，R₁为C1～C6的烷基或C6～C8的芳基，R₂为C1～C6的烷基或C6～C8的芳基。

N-甲基吡咯烷酮在《杂质：残留溶剂(修订)N-甲基吡咯烷酮(NMP)的日允许接触剂量(PDE)ICH协议指南》中列在ICH杂质：残留溶剂指导原则项下表2的第2类溶剂，毒性较小，有利于人体健康和环境保护。

本发明的方法具体包括如下步骤：

将3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸酯(式I化合物)和S-R₂-异硫脲硫酸盐(式II化合物)加入N-甲基吡咯烷酮中，60～150℃反应5～20小时，缩合得到[6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-R₂-巯基-1，4-二氢嘧啶-5-基]甲酸酯(式III化合物)。

上述3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸酯(式I化合物)可采用美国专利US5260440公开的方法进行制备；

上述3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸酯(式I化合物)与S-R₂-异硫脲硫酸盐(式II化合物)的摩尔比为1∶0.5～2.3；

3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸酯(式I化合物)与N-甲基吡咯烷酮的W/V(重量体积比)比值为1∶1.5～10。

反应式如下：

本发明的有益效果为，改进后的工艺与原工艺相比有以下优点：

用N-甲基吡咯烷酮取代六甲基磷酰三铵做溶媒，毒性降低，对人体健康和环境保护都有较大的改善，收率大大提高(74.1％对52.2％)。因此，本发明的方法更适合工业化生产。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明作进一步描述，但所描述的具体实施例并不构成对本发明的限制。

实施例1

[6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲巯基-1，4-二氢嘧啶-5-基]甲酸甲酯(式III中，R₁＝甲基，R₂＝甲基)的合成。