[发明专利]一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种稳定性好、毒性低、高疗效的抗肿瘤盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。

背景技术

盐酸吉西他滨或吉西他滨为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国Lilly公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物。1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。1999年我国批准进口盐酸吉西他滨抗肿瘤药物，国产仿制产品与2003年批准上市。

美国专利4808614记录了盐酸吉西他滨或吉西他滨作为一种抗滤过性病原体的化合物，它的抗肿瘤特性被记录在美国专利5464826，该两专利在此引为参考。该两专利中盐酸吉西他滨或吉西他滨的配方技术描述了它可以配制成冻干粉针用于注射，该冻干粉针在注射使用前需水化成溶液。目前，国内外市售盐酸吉西他滨均为冻干粉针剂，在注射或输液前必须水化成溶液。

对盐酸吉西他滨或吉西他滨抗实体肿瘤机理有限的了解导致了盐酸吉西他滨或吉西他滨只能稍微延长癌症病人的生命及中等程度地改善生活质量。主要原因是其在体内很短的血清半衰期(约8-12分钟)抑制了它的抗癌活性。盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内很快发生去氨基化反应成没有活性的代谢物。另外，市售盐酸吉西他滨产品的毒性也限制了病人治疗的剂量。

资料显示脂质体作为盐酸吉西他滨或吉西他滨的载药系统可以防止它在体内迅速失去活性。然而目前传统的脂质体技术还很难将盐酸吉西他滨或吉西他滨稳定地包裹入脂质体系统内，因为吉西他滨在体内中性pH值时，其分子量小而能很快地自由出入脂质体双层膜。因此，在盐酸吉西他滨或吉西他滨脂质体制备后不久，盐酸吉西他滨或吉西他滨能快速地扩散出脂质体双层膜，从而降低了产品的稳定性和临床效用。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好、毒性低、高疗效的抗肿瘤盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。

本发明的目的是通过下列技术措施实现的：

一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物，其特征在于该组合物含有下列重量百分比的组份：

盐酸吉西他滨或吉西他滨：聚合物：蛋白质为0.1～20：0.00～50：0.00～20。

其中：聚合物和蛋白质不同时为零；聚合物为以下一种或几种：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物、泊洛沙姆；聚合物分子量为300-100,000Da。更进一步，聚合物优选聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物为(C₆H₉NO)m-(C₃H₆O₃)n，其中m，n为30-80。

蛋白质为以下一种或几种：人血清白蛋白、牛血清白蛋白、α-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原、铁传递蛋白、铁蛋白。蛋白质分子量为5000-500,000Da。更进一步，蛋白质优选人血清白蛋白。

所述的组合物，其剂型为注射用溶液或冻干粉针。

所述的组合物，该组合物还包括缓冲溶液、渗透压调节剂、抗氧化剂、防腐剂的一种或多种。

其中：

缓冲溶液为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、甘氨酸、碳酸盐、HEPES缓冲溶液中一种或多种，浓度为0.1-1000mM，pH为3-12。

渗透压调节剂为氯化钠、氯化钙、蔗糖、麦牙糖、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、羟丙基-B-环糊精(HPBCD)中一种或多种，用量为组合物总重量的0.0％-20％。

抗氧化剂为抗血酸维生素C、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、N-乙酯基半胱氨酸、EDTA、柠檬酸钠中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.0％-1.5％。

防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、氯化甲酚、苯甲醇中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.0％-2.0％。

制备冻干粉针时可加入以下一种或多种冻干保护剂：甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖，用量为组合物总重量的0.1％-30％。

注射用溶液中吉西他滨的浓度为1mg/ml至100mg/ml，其溶液pH值为3.0至9.0。

该组合物可与其它抗肿瘤药一起用于制备治疗癌症及细胞增生的药物，例如：顺铂，紫杉醇，阿霉素，5-氟尿嘧啶等。

本发明中“吉西他滨”是指2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(β-异构体)的各种稳定盐、酸或自由碱的形式。本发明中更适宜的是盐酸吉西他滨。

本发明所提供的组合物可与常用静脉注射液混合使用。例如，但并不仅限于：葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸盐缓冲液等一种或多种混合液。