[发明专利]可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂及其制备方法。属于药物制剂领域。

背景技术

奈替米星为一个半合成的氨基糖苷类广谱抗菌素。其作用机理是通过抑制敏感微生物的正常蛋白质合成而起作用。奈替米星具有广泛的抗微生物作用，主要针对革兰氏阴性杆菌属和少数革兰氏阳性菌，包括枸橼酸菌属、肠杆菌属、大肠杆菌、克雷伯菌属、摩根变形杆菌、绿脓杆菌、沙门菌属、志贺菌属和葡萄球菌属(耐青霉素和甲氧西林菌)。本品体外对某些分离的不动杆菌、奈瑟菌属、吲哚阳性变形杆菌、假单胞菌属、沙雷菌属也有活性。适用于敏感菌引起的复杂性尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、腹腔感染及下呼吸道感染的治疗。

奈替米星的硫酸盐，硫酸奈替米星增加了其制剂的应用广泛性，但是本品在水溶液中稳定性仍然很差，尤其在加热条件下，氧化分解明显，制剂质量很难保障。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂及其制备方法，具有良好的质量稳定性。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供的可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂，由硫酸奈替米星、聚乙二醇衍生化磷脂和附加剂通过包含如下步骤的方法制成：将硫酸奈替米星和聚乙二醇衍生化磷脂制成聚合物脂膜，加入溶有附加剂的水或缓冲溶液水化，制成可供静脉注射的硫酸奈替米星的纳米胶束制剂。

作为优选，上述所述制剂中其中硫酸奈替米星和聚乙二醇衍生化磷脂的重量比为1:(5～10)。

上述所述的可静脉注射的硫酸奈替米星纳米胶束制剂，其中所述的附加剂，没有特别限制，可根据制剂需要选用合适的药剂辅料，本发明优选所述的附加剂包括冻干支持剂、抗氧化剂或者pH值调节剂。

进一步地，本发明提供的硫酸奈替米星纳米胶束制剂的组分组成为：硫酸奈替米星50～300mg，聚乙二醇衍生化磷脂250mg～3g，冻干支持剂100mg～1g，抗氧化剂2～10mg，pH值调节剂调pH值4.5～7.0。

上述所述的硫酸奈替米星纳米胶束制剂，其中所述的聚乙二醇衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的活性基团结合而成，活性基团如含氮碱基或羟基。

进一步地，其中所述的聚乙二醇衍生化磷脂结构中的聚乙二醇分子量范围为200～20000，优选1000～10000，更优选聚乙二醇分子量为2000。

进一步地，其中所述的聚乙二醇衍生化磷脂中磷脂为磷酯酰乙醇胺、磷酯酰胆碱、磷酯酰肌醇、磷酯酰丝氨酸、二磷酯酰甘油、缩酸磷脂、溶血胆碱磷脂、溶血乙醇胺磷脂、二硬脂酰磷酯酰乙醇胺、二棕榈酰磷酯酰乙醇胺或二油酰磷脂酰乙醇胺。

作为最优选，上述所述的硫酸奈替米星纳米胶束制剂，其中所述的聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。

上述所述的硫酸奈替米星纳米胶束制剂，其中所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫脲、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚中的一种或几种；所述冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、氯化钠中的一种或几种；所述pH值调节剂选自盐酸、乳酸、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。

本发明提供的硫酸奈替米星纳米胶束制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将硫酸奈替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于适量有机溶剂或其混合物中，混合分散均匀，减压除去有机溶剂，得硫酸奈替米星的聚合物脂膜；

(2).向所得的聚合物脂膜中加入溶有冻干支持剂和抗氧剂的水溶液，再加入pH值调节剂缓冲溶液调节pH值为4.5～7.0，水浴加热至50～70℃水化1～3小时，得到硫酸奈替米星的聚乙二醇衍生化磷脂包载纳米胶束；

(3)将得到的胶束溶液冷冻干燥，得到硫酸奈替米星的冻干制剂。

其中上述制备步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷、正丁醇中的一种或几种。

上述制备步骤(2)中抗氧剂优选为亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，冻干支持剂优选为甘露醇或葡萄糖，pH值调节剂优选为枸橼酸和枸橼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液。