[发明专利]喜树碱衍生物以固定给药方案治疗增生性疾病的用途

说明书

本发明涉及拓扑异构酶I抑制剂特别是gimatecan用于治疗增生性疾 病患者的改进的施用方案。根据本发明的方案，拓扑异构酶I抑制剂可以 以固定剂量每三天一次施用，该方案调整了gimatecan的长末期半衰期， 目的是保持药效，并且与频繁的每日一次给药比较，该方案具有减小药物 积累导致的毒性的潜力。备选地，本发明包含一种治疗方案，其中拓扑异 构酶I抑制剂以0.5mg至2.0mg的剂量范围每三天一次施用。本发明的给 药方案提供足够水平的药物暴露量，例如高于约200-400ng＊hr/ml，其低 于可能发生有害的副作用的范围。将该方案连续施用以致肿瘤细胞处于相 对恒定的药物暴露量以下。

喜树碱衍生物为拓扑异构酶I的选择性抑制剂，其药物剂型及制备此 类化合物的方法在例如美国专利6,242,457中描述，将其在此引入作为参 考。此类化合物曾经被报导具有抗肿瘤活性，且在治疗增生性疾病中是有 效的。在本发明的给药方案中，喜树碱衍生物为7-(叔丁氧基)亚氨基甲基 喜树碱或gimatecan。

确定抗癌剂剂量的常规方法是基于体表面积和发现最大耐受剂量 (MTD)。使用固定剂量方法，这是因为gimatecan的清除不能通过体表面 积预测，这是在完整的I期试验中对接受不同给药方案的gimatecan的78 名患者中测定的。同样，因为它的半衰期，喜树碱衍生物gimatecan的每 日给药导致药物毒性水平在身体中积累。已经发现从推定的药物暴露量范 围确定的固定剂量，比通过常规的MTD方法确定的剂量可以提供更安全 和更有效的剂量。另外固定剂量方法减少了施用相关的误差，给患者提供 容易的药物施用方法。这个给药策略的基本原理是利用了该药物的抗血管 生成作用、药物的细胞毒性作用机制、同时调整了gimatecan的临床药理 特征(例如长末期半衰期)。由于减小了毒性，根据本发明给药方案施用 gimatecan虑及了与其它抗癌剂的改进的组合治疗。

Gimatecan的最佳剂量和给药方案主要来自推定的治疗窗口，该治疗 窗口从完整的I期临床试验数据的PK/PD分析鉴定。选择累积gimatecan 循环暴露量的目标范围(AUC＝5,000-10,000(ng)(hr)/mL)，因为它产生部 分响应，然而该暴露量处于III/IV级嗜中性白细胞减少症和血小板减少事 件变得明显的暴露量之下(图1)。利用每日给药方案，预计的日暴露量上限 粗略地对D5，AUC＝2,000(ng)(hr)/mL，对D10，AUC＝1,000(ng)(hr)/mL 以及对D15，AUC＝666(ng)(hr)/mL，它们全部超过所鉴定的推定的有效 日暴露量(AUC＝200-400(ng)(hr)/mL)(图2)，也称作治疗窗口。这可能解 释为什么在三个给药方案中不能区分毒性；所有的三个给药方案均超过推 定的有效日暴露量并处于潜在毒性范围。由此提出最佳的剂量和给药方案 应当采用最小有效剂量，其目标是在连续药物暴露的目标下，日暴露量不 大于400(ng)(hr)/mL，同时考虑了gimatecan的86小时的末期半衰期。每 个第三天一次或每三天一次或每72小时一次或在每个半衰期一次施用固 定剂量(flat dose)避免了潜在的累积。起始剂量选择针对全身暴露量200- 400(ng)(hr)/mL(“治疗窗口”)，每三天一次。

优选固定剂量，因为在拓扑异构酶I抑制剂gimatecan的情况下，根 据患者体表面积提供对患者的剂量的原理不成立，并且固定剂量虑及了施 用的容易性和减少了施用相关的误差，当必须计算和舍入剂量时，可以产 生施用相关的误差。

非常希望以固定剂量，优选经口剂量提供细胞毒性剂如拓扑异构酶I 抑制剂的给药方案。根据本发明还发现细胞毒性剂例如拓扑异构酶I抑制 剂可以以固定剂量每3天的给药方案施用，连续施用而没有周期差异。

发明概述

因此，本发明涉及对患者施用喜树碱衍生物例如gimatecan的方法， 其包括对患者以每三天一次的给药方案，连续进行而没有周期差异地施用 固定剂量的药学有效量的喜树碱衍生物或可其可药用盐。该剂量是基于治 疗窗口而不是基于最大耐受剂量(MTD)确定的。

附图描述

图1显示gimatecan推定的有效日暴露量为200至400(ng)(hr)/mL。