[发明专利]制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及制备匹莫苯中间体3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺。

背景技术

3-(取代苯甲酰)丁酸是心肌兴奋药匹莫苯的中间体。

匹莫苯(Pimobendan，Fig.1)是由德国Boechringer Ingelhem公司研制开发的具有血管扩张作用的强心药，属于磷酸二酯酶抑制剂，于1994年首次在日本上市，临床上主要用于心衰病的治疗，对中、轻度充血性心力衰竭的临床疗效优于卡托普利。

Fig.1Pimobendan

1960年W.H.Puterbaugh等人在J.Amer.Chem.Soc.Vol.82，3635，1960中描述了运用两步反应合成3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。虽然该方法路线短，但是用到了昂贵的氨基锂作试剂，由于成本高，不适合工业化生产。其合成路线如下：

J.Med.Chem.Vol.17，273，1974报道了3-(4-氯苯甲酰)丁酸的一锅合成法，该合成方法的优点是路线短、操作方便，缺点是收率低，只有34％。其合成路线如下：

1982年Austel等人在专利US1361563中公开了以氯苯为起始原料，经Friedel-Crafts反应、硝化、羰基α-位溴化、丙二酸酯缩合、水解、脱羧、氨化、脱羧等步骤，制备3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。该方法步骤多，且有缩合时需要无水操作、脱羧反应要在高温下进行、溴化对设备的腐蚀性强等缺点。其合成路线如下：

R.Jonas等人在Eur.J.Med.Chem.Vol.28.129.1993中描述了采用对氯苯甲醛与2-丁烯腈在DMF溶剂中，以氰化物作为催化剂合成3-(4-氯苯甲酰)丁腈，再经过水解和硝化最后制得3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。该合成路线的缺点是采用了昂贵的2-丁烯腈作为原料，以及用到剧毒物质氰化物，且总收率不高，不适合工业化生产。以下是其合成路线：

专利US3824271，US388901公开了以取代的苯丙酮为起始原料，经过Mannich反应、季胺化、氰化、水解等步骤制备3-(取代苯甲酰)丁酸的方法。该路线使用了昂贵的碘甲烷，以及剧毒物质氰化钾作为反应试剂，在生产中有潜在的危险性。以下是其合成路线：

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺，以解决上述现有制备方法中存在的不足之处。制备路线如下：

该制备工艺的特点是经中间体3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸(III)制备目标化合物3-(取代苯甲酰)丁酸(I)，具有步骤少、操作简便、产物易于分离纯化、收率高、成本低的优点，且所用试剂均为常用试剂。克服了现有合成方法路线长、废弃物不易处理、收率低、成本高等缺点。本发明提供的是一种更适合工业化生产的制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：一种制备3-(取代苯甲酰)丁酸的新工艺，包括如下步骤：

1)在溶剂中，以酸或碱作为催化剂，化合物V与化合物IV反应，生成化合物III；

2)化合物III经还原剂还原，得化合物II；

3)化合物II经硝化，得目标化合物I。

为了更好地实现本发明，所述步骤1)是将化合物V与化合物IV在溶剂中混合，加入酸或碱作为催化剂，升温反应，反应完成后，过滤，洗涤，得化合物III。其中的酸催化剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等。优选盐酸、硫酸。其中的碱催化剂可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属或碱土金属的氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等；碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠等；碱金属或碱土金属的醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、二甲氧基镁等；有机碱，如三甲胺、三乙胺、三异丙基乙胺，N-甲基哌啶、吡啶，取代吡啶等。优选甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钾。催化剂用量为0.5～5当量。其中的溶剂可以是芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、氯苯等；醚，如二乙基醚、叔丁基甲基醚、二氧六环、四氢呋喃等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子溶剂；质子溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇、水等。所述的溶剂也可以是上述溶剂的任意混合物。优选四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、丙酮、甲苯。反应温度为-10～100℃。反应时间以3～30小时为宜。