[发明专利]1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-异喹啉类化合物及其医药用途

说明书

本申请是申请日为2005年7月11日，申请号为200510082721.2的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及四个系列的异喹啉化合物和其制备方法以及针对这些系列化合物对六种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)所进行的肿瘤细胞生长抑制活性筛选。该类化合物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

背景技术

目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。

异喹啉化合物是自然界广泛存在的一类天然产物，药理研究表明它们具有多方面的生物活性，包括抗菌，镇痛，调节免疫功能，抗血小板凝集，抗心率失常，降压等。近年来，人们也发现异喹啉化合物具有抗肿瘤活性，它能够抑制细胞增殖和转化，而且其可能是作为拓扑异构酶抑制剂来发挥作用的。

而从天然植物中分离得到的芳基四氢萘类木脂素类化合物鬼臼毒素也具有抗有丝分裂以及对癌细胞的破坏作用。它的两个衍生物依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)都具有强烈的抗肿瘤活性，已成为目前临床使用的一种重要的抗肿瘤药物。它们的结构如式(A)下所示：

式(A)

其中，当R为氢原子，R₁为甲基时，表示为鬼臼毒素；当R₁为氢原子，R为β-D-乙叉吡喃葡萄糖苷基或为β-甲叉吡葡糖苷基时分别表示为依托泊苷和替尼泊苷。

本发明人根据上述两类化合物的结构特点进行叠加，在异喹啉母核的1位引入3，4，5-三取代的苯基，从而合成得到一系列具有新颖结构的化合物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞（A549)，人肝癌明胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)六株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标，对合成出的所有化合物及中间体进行了细胞毒性筛选。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抑制肿瘤细胞生长活性的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物。具体而言，本发明提供了一种具有式(1)所示的异喹啉化合物：

　　　　　式(1)

其中：

1，2位之间可以是碳氮单键或双键，3，4位之间可以是碳碳单键或双键；

R₁，R₂，R₃可以相同或不同，可以分别选自氢，含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R₁和R₂也可以连接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基；

R₄，R₅，R₆可以相同或不同，可分别选自含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基R₄，R₅以及R₅，R₆之间还可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。

R₄，R₅，R₆不能为含相同结构的含1-2个碳的烷氧基；当1和2位之间，3和4位之间同时为单键时，R₂，R₄，R₆不能同时为氢；当R₁，R₂同为甲氧基时，R₃，R₄，R₆不能同时为氢；R₄，R₅，R₆同为甲氧基而R₃为氢时，R₁，R₂不能为偕二甲氧基或偕二乙氧基。

当1，2位之间是碳氮双键时，R₇不存在；