[发明专利]脱色药

说明书

此案是申请日为2004年1月30日、中国申请号为200480003956.1 (国际申请号为PCT/IB2004/000316)、发明名称为“脱色药”的发明申 请的分案申请。

发明领域

本发明涉及4-环戊基间苯二酚一水合物(4-cyclopentyl resorcinol monohydrate)和它的I型多晶型物。

发明背景

在人类中，肤色起因于一系列复杂细胞过程，这些过程是在称为黑素 细胞的一群细胞内进行的。黑素细胞位于表皮的下部，它们的功能是合成 色素、黑色素，黑色素保护身体不受紫外辐射的损害作用。

皮肤色素沉着形成，即黑素生成的机理包括以下主要步骤：酪氨酸→ L-多巴(Dopa)→多巴醌多巴色素→黑色素。该系列中的前两个反应由酶、酪 氨酸酶催化。酪氨酸酶的活性由α-黑素细胞刺激激素和UV射线的作用促 进。

典型地，黑素生成导致较暗的肤色(即棕褐色)。但是，黑素生成还可导 致不受欢迎的色素沉着图案。这种不受欢迎的色素沉着的例子包括老年斑、 雀斑(liver spot)、黑斑病、色素沉着过度等。这引起对寻找能抑制黑素生成 的化合物的研究。该研究的一个目标是酪氨酸酶，能在黑色素产生中催化 初始步骤的酶。

美国专利6132740公开了一类酪氨酸酶抑制剂。这些化合物为4-环烷 基间苯二酚。′740专利中公开的一种化合物是4-环戊基间苯二酚。′740专利 的实施例2描述了4-环戊基间苯二酚的制备。实施例2中描述的合成可导 致油的产生。尽管这种油为有效的酪氨酸酶抑制剂，但不能以所需要的量 容易地生产来支持临床发展。

实施例2的合成产生大量4-环戊基间苯二酚的各种位置异构体。这类 异构体的例子包括2-环戊基间苯二酚、4，6-二环戊基间苯二酚、2，4-二环戊 基间苯二酚等。难以将4-环戊基间苯二酚从其位置异构体中分离出，尤其 在所有化合物作为油存在时。因此，本领域中存在对可比现有技术的无水 物更容易产生的4-环戊基间苯二酚固体形式的需求。

发明概述

根据本发明，发现了4-环戊基间苯二酚的新型固体形式。固体形式为 4-环戊基间苯二酚一水合物。4-环戊基间苯二酚一水合物可用下面的式表 示：

式1

本发明的另一方面涉及4-环戊基间苯二酚一水合物的特定结晶多晶型 物。这种多晶型物称为I型多晶型物。它具有下文中描述的特征粉末X射 线衍射图(XRPD)。I型多晶型物的单晶结构也在下文中测定并报告。

可使用4-环戊基间苯二酚的一水合物和其I型多晶型物使皮肤发亮(即 作为脱色药(depigmentation agent))。在更特别的实施方案中，化合物被掺入 到局部剂型中，患者可直接将其施用到需要变亮的皮肤区域。

在又一实施方案中，本发明涉及含有一水合物或其I型多晶型物的加 工制品，其被包装用于零售，并有建议消费者如何使用产品使皮肤变亮的 说明。

图1描述在2.5°2θ到40°2θ范围内I型多晶型物的X-射线粉末衍射图。

图2显示在7°2θ到28°2θ紧缩范围内I型多晶型物的X-射线粉末衍 射图。

图3显示4种不同批次的I型多晶型物的X-射线粉末衍射。

发明详述

A.表征方法

1)试验X-射线粉末衍射

利用Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪使用Cu Kα辐射进行图3 中所示的批次编号2、3和4的这些X-射线粉末衍射(XPRD)分析。仪器装 备有细焦X-射线管。管电压和电流强度分别设为40kV和40mA。发散狭缝 和防散射狭缝设在1°，接收狭缝设在0.15mm。用NaI闪烁检测器检测衍射 辐射。从2.5-40°2θ使用3°/min(0.4s/0.02°步)的θ-2θ连续扫描。分析硅标样 以检查仪器校准(instrument alignment)。使用Shimadzu XRD-6000v.4.1软件 收集和分析数据。通过将样品放在硅样品支架上并用磨砂载玻片对准制备 分析用样品。