[发明专利]肽基化合物

说明书

本申请是基于申请日为2001年9月25日、申请号为01816130.8的申请所提交的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的肽基化合物，及其在医疗上有效治疗以及用于诊断成像技术的用途。更特别的是，本发明涉及所述肽基化合物用作与血管生成相关的受体，特别是αvβ3整合素(integrin)受体结合的靶向媒介物的用途。这种造影剂可以用于诊断，例如恶性病、心脏疾病、与炎症相关的疾病、风湿性关节炎和卡波济氏肉瘤。并且所述化合物也可以用于这些疾病的治疗。

背景技术

新血管可以通过两种不同的机理形成：血管发生或血管生成。血管生成是通过从现有血管分枝形成新的血管。这一过程的主要刺激因素可能是对组织中细胞的养分和氧(缺氧)供应不充足。细胞通过分泌血管生成因子产生应答，所述因子有很多种；一个常常提及的例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子引发了破坏基膜蛋白的水解酶的分泌还抑制了限制这些潜在的有害酶活动的抑制剂的分泌。血管生成因子的另一个突出作用是导致内皮细胞迁移和分裂。附着于基膜的内皮细胞不进行有丝分裂，所述基膜在腔面对侧(contralumenal)围绕血管形成连续的薄层。内皮细胞附着的缺失和来自血管生成因子受体的信号的合并效果导致内皮细胞移动、繁殖和自身重排，并最终围绕新血管合成基膜。

血管生成在组织的生长和改型，包括伤口愈合和炎症过程中是重要的。当肿瘤达到毫米尺寸时，为了保持其生长的速度而必须引发血管生成。血管生成伴随着内皮细胞及其环境的特征改变。除了影响和控制蛋白水解所涉及的各种蛋白质之外，这些细胞的表面在准备迁移的过程中改型，并且隐蔽的结构在基膜降解时暴露出来。在肿瘤的情况下，形成的血管网络一般是紊乱的，伴有尖锐扭结的形成和动静脉分流。血管生成的抑制也被视作抗肿瘤治疗的有希望的策略。伴随血管生成的变化对于诊断也是非常有希望的，一个明显的例子是恶性疾病，不过这种概念在炎症和各种与炎症相关疾病，包括动脉硬化症中也显示了很大希望，因为早期动脉粥样硬化损害的巨噬细胞是血管生成因子的潜在来源。这些因子也参与心肌梗塞部分的血管再形成，这发生在狭窄在很短时间内被缓解的情况下。

与新血管再形成或血管生成，新血管的成长或增殖有关的不希望的条件的更多例子列于下表1。关于这一点也可参见WO98/47541。

与血管生成相关的疾病和征兆是，例如不同形式的癌症和转移，诸如乳房、皮肤、结肠直肠、胰腺、前列腺、肺或卵巢癌。

其它疾病和征兆是炎症(例如慢性的)、动脉硬化症、风湿性关节炎和牙龈炎。

与血管生成相关的更多疾病和征兆是动静脉形成异常、星细胞瘤、绒毛膜癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤(儿童，毛细管)、肝细胞瘤、子宫内膜增生、心肌局部缺血、卡波济氏肉瘤、黄斑变性、黑素瘤、成神经细胞瘤、咬合外周动脉疾病、骨关节炎、牛皮藓、视网膜病(糖尿病性的、增生性的)、硬皮病、精原细胞瘤、实体瘤形成和溃疡性结肠炎。

血管生成涉及对内皮细胞特有的受体。整合素ανβ3是已知与血管生成相关的一种受体。受刺激的内皮细胞在血管生成过程的临界期为了存活而显示出对这种受体应答，因为ανβ3整合素受体/配体相互作用的拮抗剂诱导细胞程序凋亡并抑制血管生长。

整合素ανβ3是作为受体的跨膜蛋白质家族的一员，细胞可以通过所述受体附着在细胞外基质上。整合素是杂二聚分子，其中α和β亚单位穿透细胞膜的脂质双分子膜。α-亚单位在其细胞外链上有四个Ca²⁺结合区域，β-亚单位有许多细胞外半胱氨酸富集区域。

许多参与细胞附着的配体(例如粘连蛋白)含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列显示作为该序列中存在的配体和细胞表面受体之间的主要识别位点。一般认为，配体和受体之间的二级相互作用增强了相互作用的特异性。这些二级相互作用可能在配体部分和紧紧靠近RGD序列的受体之间或在远离RGD序列的位点上发生。

已知RGD肽与一定范围的整合素受体结合，并且具有调节许多在临床中有重要应用的细胞内活动的潜力。(Ruoslahti，J.Clin.Invest.，87：1-5(1991))。对RGD肽和其模拟物的最广泛的研究成果涉及它们作为抗血栓形成剂的用途，其中它们针对的是血小板整合素GpIIbIIIa。