[发明专利]以奥曲肽为靶向配基的壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及含有奥曲肽的靶向型壳聚糖衍生物，特别是能形成两亲性聚合物分子的N-琥珀酰化N-烷基化壳聚糖衍生物和N-烷基化羧甲基壳聚糖及其制备方法，本发明还涉及其作为难溶性药物增溶剂的作用、对胶束和脂质体等载体的修饰作用，使其具有靶向功能以及含其的药物组合物。

背景技术

纳米技术和可生物降解高分子材料是当前药物传递系统研究的热点领域。聚合物胶束融合两者的优势，既可生物降解，又可形成药物纳米载体，其作为药物载体能提供一系列无可比拟的优点：增溶难溶性药物，提高药物的生物利用度，避免药物的失活和变性，减少药物毒副作用，能够大量制备和工业化生产。聚合物胶束由亲水的壳和疏水的核组成，既具备形成亲水胶体的药用性能，又适合疏水药物的包裹和增容；而且，胶束粒径小至纳米级，其具有的由亲水壳和疏水核组成特征使其可以达到体内长循环、减少网状内皮细胞吞噬的目的，其可控制药物释放又可在体内降解(M.Jones，J.Leroux，Eur.J.Pharm.Biopharm.，1999，48(2)：101-111.)

壳聚糖是可生物降解的天然来源的聚合物，具有良好的生物相容性，且来源广泛，价格便宜。壳聚糖结构中含有2-NH₂，3-OH和6-OH，可进行两亲性结构改造，从而在水中自发形成聚合物胶束。发明人在先期的授权专利CN03112981.1和CN200510095442.X中公开了一类N-长链烷基-O-磺酸基壳聚糖和一类N-长链烷基N-季胺化壳聚糖，均可形成胶束且对难溶性药物具有增溶作用。

生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)在多种肿瘤组织内高密度、高亲和力表达，与正常组织相比，肿瘤组织及其转移灶中SSTR表达水平高，与生长抑素(somatostatin，SST)及其类似物的亲和力大，可以作为肿瘤诊断和治疗分子水平的新的靶物质。奥曲肽(octreotide)是人工合成的生长抑素(somatostatin，SST)类似物，其性质与SST相似，且对酶的分解有很强的抵抗力，生物半衰期长，作用较天然的SST单一、持久，可与不同的SSTR亚型特异性结合，可作为药物递送系统的主动靶向基团，将抗肿瘤药物有效递送到肿瘤部位。(Lambers S.，van der Lely A.，Herder W.，Hofland L.New Engl.J.Med.1996，334(4)：246-254.)。奥曲肽放射性核素标记物被FDA批准作为肿瘤的诊断试剂，其试剂合在肿瘤的定性及定量诊断上有重要应用(Huang CM，Wu YT，Chen ST.Targeting delivery of paclitaxel into tumor cells via somatastatin receptorendocytosis.Chemistry and Biology 2000，7：453-457.武凤玉，左书耀.放射性核素标记奥曲肽肿瘤受体显像研究进展.国外医学肿瘤学分册，2005，32：760-762.)。奥曲肽同时也是一种抗肿瘤药物，对各种实体瘤均有一定疗效。有研究将奥曲肽与紫杉醇共价偶联，用于非小细胞肺癌细胞模型，表明具有靶向性及细胞毒性(孙美丽，王秀问，王朴，魏军民，李蕾.紫杉醇-奥曲肽偶联靶向治疗非小细胞肺癌.中国肿瘤生物治疗杂志，2007，14：368-372)。目前还没有用奥曲肽修饰聚合物材料和胶束、脂质体等纳米载体的研究报道。

发明内容

本发明公开了一类新的靶向型两亲性壳聚糖衍生物，以壳聚糖为骨架，在其2-NH₂接枝亲水基琥珀酰基和疏水基长链烷基，在其琥珀酰基末端接枝靶向基奥曲肽，或者在其2-NH₂、6-OH接枝亲水基羧甲基，在其2-NH₂接枝疏水基长链烷基，在其羧甲基末端接枝靶向基奥曲肽，形成新型的靶向型两亲性聚合物，可在水中自发形成聚合物胶束，达到对难溶性药物增溶的效果，同时由于靶向肿瘤部位的功能，获得提高药物递送效率，降低药物毒副作用的效果。本发明的壳聚糖衍生物还可以用作为其它聚合物胶束和脂质体等纳米粒表面的修饰剂，使其具有靶向功能。

本发明的壳聚糖衍生物结构为如下I或II：