[发明专利]一种乙酰胺类衍生物及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，尤其涉及一种乙酰胺类衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。 

背景技术

细胞凋亡和细胞增殖都是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞，保证了机体的健康。和细胞增殖一样细胞凋亡也是受基因调控的精确过程。细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶半胱天冬酶(caspase)，一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。这些活化的可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。 

Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡，它们均有以下特点：①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；②总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为Caspase(cysteine aspartate-specific protease)，又称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。 

大多数活细胞含有一种称为半胱天冬酶-3酶原(procaspase-3)的蛋白质，当这种蛋白质被激活后，它就转化为有活性的半胱天冬酶-3酶(caspase-3)并启动细胞程序性死亡即凋亡。但是在癌症细胞内caspase-3的信号通路被中断，结果癌细胞就不被破坏从而形成肿瘤。因此，需要找出一种物质能激活癌症细胞内的procaspase-3，使之转变为caspase-3而使癌症细胞启动程序性死亡。 

目前，国内外均有关于caspase-3使癌症细胞启动程序性死亡的研究，但还处于初级阶段，还没有真正意义上的药物上市。2006年，美国伊利诺斯大学Paul J.  Hergenrother教授等研究人员造出一种合成分子PAC-1，该分子能够直接激活procaspase-3转变为caspase-3，从而在细胞内启动凋亡。研究表明，癌细胞获得PAC-1后的23小时内就会被杀死，该分子对同一个人的癌细胞比非癌变细胞的作用大上百倍。安巍巍等研究去甲斑蝥素(NCTD)通过半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)途径诱导人宫颈癌(HeLa)细胞凋亡的机制，研究表明在NCTD作用下，细胞形成典型的凋亡小体，琼脂糖凝胶电泳出现明显的DNA梯带，即NCTD可诱导HeLa细胞发生凋亡。 

发明内容

技术问题：本发明提供了乙酰胺类衍生物及这种衍生物及其在制药中的应用，其在癌症细胞中发挥作用使细胞自身死亡，本发明人不仅对于乙酰胺类衍生物的激活癌症细胞内的procaspase-3作用进行了考察，而且对其促凋亡作用进行了研究。基于这些发现，完成了本发明。 

技术方案：乙酰胺类衍生物，结构式为： 

R为-X-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO₂-Ar、-X-Het.、或-X-NR₁R₂；其中X为具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Ar为苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基或喹啉基，苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代；Het.为具有1-4个氮原子、1-4个氧原子或1-4个硫原子的饱和或不饱和杂环基；R₁和R₂相同或不同，为氢、具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。 

其中R可以优选为-CH₂-Ar、-CH₂CH₂-Ar、-CO-Ar或-SO₂-Ar，其中Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代。