[发明专利]治疗缺血性心血管疾病和皮肤溃疡的生物药物

说明书

一)技术领域

本发明涉及一种利用人的血管内皮生长因子治疗缺血性心血管疾病和皮肤溃疡的生物药物。属于生物制药技术领域。

(二)背景技术

人的血管内皮生长因子(简称VEGF)，又称血管通透因子，是平滑肌细胞和血管内皮细胞产生的促进内皮细胞分裂增生的蛋白质，是内皮细胞特异的有丝分裂原。VEGF基因产物由于信使核糖核酸(mRNA)的剪切方式不同，分别根据氨基酸的数目的不同，而命名为VEGF₁₂₁、VEGF₁₄₅、VEGF₁₆₅、VEGF₁₈₉和VEGF₂₀₆。VEGF₁₂₁和VEGF₁₄₅、V EGF₁₆₅是分泌性蛋白质，都能有效地从细胞中分泌出去。VEGF₁₈₉和VEGF₂₀₆的信号肽尽管和上述三种单体相同，但保留在细胞表面，并与细胞表面的蛋白烯糖有较高的亲和性，而失去生物活性作用(Vincenti V等，Circ，93：1493-1495，1996)。VEGF通过其特异性受体，激酶功能区/胎肝激酶-1(KDR/flk-1)，酪氨酸激酶-1(flt-1)而发挥其生物学作用(Anderson MR等，12(4)：577-922003)。

VEGF能作用于全身血管内皮细胞，特异地促进血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，并促进血管生成。在体外也可促进血管内皮细胞的增殖和生长(Harvey等，Gene Ther，2002，13(1)：15-63，；Jingimg等，Mol Cell Biochem214(1-2)：23-30，2002)。

VEGF在血管发生和新生中均起着关键的作用。VEGF不仅能够促进血管内皮细胞特异性有丝分裂，而且还能够刺激血管内皮的细胞移行，血管形成，修复内膜并维持其完整性；同时，VEGF增加血管内皮的通透性，使血浆蛋白溢出血管外，致纤维蛋白凝结，形成血管生成的临时基质，并且促进间质细胞成熟，形成血管基质，从而促进血管生成。VEGF还可刺激内皮细胞产生一氧化氮，并使其浓度呈剂量依赖性升高，从而起到维护血管正常状态及完整性的作用(Zheng W等，Circ Res，1999，85：182-198；Helisch A等，82：772-780，1999；Tilton RG等，J Invest Ophthalmol VisSci，40(3)：689-696，1999)。

血管内皮生长因子(VEGF)的血管新生疗法将是治疗缺血性心血管病的一种崭新思路和崭新疗法。所谓血管新生疗法，是指通过输注外源性的血管生长因子或转导其基因，促进缺血部位血管的生成，形成侧支循环，以改善供血的治疗方法。目前国内外研究较多的血管生长因子是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)，以及及血管内皮生长因子(VEGF)，其中VEGF是公认的最具特异性且作用最强的内源性血管生长因子。

缺血性心脏病，又称冠心病。多年来一直被世界卫生组织列为导致死亡的首位疾病。在我国，尽管本病不如工业化国家多见，但今年来呈增长趋势。冠心病的治疗主要包括三个方面：一是药物治疗，其二是冠状动脉介入治疗，包括冠状动脉球囊扩张术和冠状动脉内支架，第三是冠状动脉搭桥术。但是，药物治疗主要在于减轻临床症状，治标而非治本。冠状动脉介入治疗虽然可以在短期内扩张狭窄的冠状动脉，增加冠状动脉的血液供应，但是重新再狭窄(6个月内)的机会高，同时，对于弥漫性和多支小冠状动脉病变患者，以及已有过冠状动脉搭桥术患者，冠状动脉介入治疗的效果均不理想。冠状动脉搭桥术是治疗冠心病的重要手段，但是手术死亡率较高(达到4-8％)，尤其年龄较大的患者。同时，对于弥漫性和多支小冠状动脉病变患者，手术效果也不理想。

血管内皮生长因子(VEGF)血管新生疗法将是治疗冠心病的一种崭新思路和崭新疗法。

越来越多的动物实验和临床试验均已证明，采用VEGF质粒、蛋白质或基因制剂治疗缺血性心脏病的早期效果是肯定的。

在实验动物的慢性心肌缺血模型，使用VEGF，不仅能够能促进缺血心肌区毛细血管增生，而且还能促进侧枝血管的生成和侧枝循环的建立，增加缺血部位的血流量，改善缺血心脏的功能(Baniai S等，J Circulation，1994，89(5)：2183-2189；张端珍等，生理学报，2001，53：183-187蒋捷等，中国介入心脏病学杂志2001，9(4)：220-223)。