[发明专利]含玻璃酸或其盐的眼用复方药物制剂

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含玻璃酸或其盐的眼用复方药物制剂。

技术背景：

眼部炎症是眼科常见病，临床上常用地塞米松等甾体类的抗炎药作为治疗药物。甾体类抗炎药对免疫性眼病、眼结缔组织病、眼部的各种严重的非化脓性炎症、眼球挫伤、角膜移植后免疫排斥反应的预防和治疗，各种内眼手术以及眼部肿瘤的辅助治疗等方面，有显著的作用。但是，甾体类抗炎药对角膜具有明显的两面性。它可减轻病变过程中的炎症反应及组织损害，减少角膜疤痕形成和血管新生，抑制角膜基质层的抗原抗体反应，减轻角膜基质层的水肿与浸润，使角膜基质层炎症反应过程缩短，为恢复角膜的透明创造了条件，这是有利的一面。同时它损害机体的免疫机制，引起真菌和细菌的双重感染；增强角膜胶原酶活性，加快角膜基质层的溶解，使溃疡扩大；抑制角膜基质层纤维母细胞增生及胶原纤维与粘多糖合成，妨碍溃疡修复。因此，在临床应用上有必要配合使用抗菌药来减少感染发生的可能。运用抗菌药和甾体类抗炎药组成的复方制剂是常用的一种方法。在复方制剂方面，已有美国爱尔康(Alcon)公司生产的妥布霉素/地塞米松滴眼液，商品名为典必殊(TOBRADEX)；北京诺华制药有限公司生产的硫酸庆大霉素/氟米龙滴眼液，商品名为易妥芬。爱尔康(Alcon)公司在国内已申请了氟喹诺酮类抗菌药与地塞米松组成的局部用混悬液的专利。见中国专利CN1158994C，O·N·辛格、H·G·柏瞿特.含环丙沙星和地塞米松的局部混悬制剂。上述复方制剂主要是由氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药与甾体类抗炎药组成的复方制剂。氨基糖苷类抗菌药有肾及耳毒性。玻璃体注射，对视网膜有毒，可引起黄斑坏死。局部过量应用可引起结膜坏死。氟喹诺酮类抗菌药有一定的光毒性。而大环内酯类抗菌药在治疗眼部疾病方面有着其独特的优势。大环内酯类抗生素为广谱抗生素，对多种革兰氏阴性菌和阳性菌、支原体、衣原体致密螺旋体和立克次体均有效。其主要的不良反应为消化道反应。因此，采用眼部给药的方式既减少了不良反应的发生，又提高了治疗效率。目前在国内眼科局部应用的大环内酯抗生素只有红霉素眼膏，大环内酯类抗菌药与甾体类抗炎药组成的复方制剂，更是缺乏。因此，开发新型的低毒、高效、广谱的抗菌消炎复方制剂有其现实意义。

由于眼球在生理结构上的特殊性，眼部给药后易产生局部刺激，并且眼内可容纳的液体和半固体的体积有限。应用传统的滴眼剂后，溶液在眼表面滞留的时间很短，大部分药物随泪液一起流失，被吸收的药物量通常仅为给药量的一小部分。因此，延长药物在眼部滞留的时间以提高生物利用度和减轻药物对眼的刺激很有必要。常用的药剂学方法是采用高分子材料来改善眼部的耐受性和提高滴眼液的黏度。玻璃酸及其盐这种天然的高分子材料作为眼用制剂的载体有着其独特的优点。

玻璃酸(hyaluronic aicd，HA)，是一种独特的线性大分子黏多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氦基葡糖的双糖单位反复交替连接而成。常用的为其钠盐形式(sodium hyaluronate，SH)，SH广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，在眼玻璃体、脐带、皮肤、软骨和滑液中含量较高。SH因其高度的黏弹性、假可塑性、渗透性和良好的生物相容性，作为一种可吸收、可降解的生物材料，在眼科已广泛应用。早在1979年Balazs等报道了SH在眼科黏弹性手术这一领域的应用。目前眼科20余种手术需要使用SH，为人类防盲和治盲发挥了重要的作用。

图1：玻璃酸的结构

20世纪80年代初，有人将SH作为载体运用于滴眼剂中。SH稀溶液与泪液相似，具有生物滑液相同的黏滞性和伸缩性，凡有很好的生物耐受性，可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合。将SH同抗生素配伍，用于治疗眼干燥症及眼部细菌感染，取得了良好的效果。国内上市的滴眼剂产品有氯霉素+SH滴眼液、氧氟沙星+SH滴眼液、牛磺酸+SH滴眼液、硫酸软骨素+SH滴眼液、阿昔洛韦+SH滴眼液、尿囊素+硫酸锌+SH滴眼液等。SH应用于滴眼液中，不仅起增黏剂作用，还是很好的药物媒介。通过对动物及人角膜细胞电镜下观察，发现角膜上皮有SH的结合点药物与SH分子以氢键结合，再通过角膜上SH的结合点，紧密地分布在表面，使其生物利用度明显增加。已公认，SH是目前眼用制剂最好的媒介，既可增加药物的生物利用度，还可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种以玻璃酸或其盐为载体，由大环内酯抗菌药和甾体类抗炎药组成的眼用复方制剂，以延长药物在眼部滞留的时间，提高生物利用度，减轻给药后药物对眼部的刺激。