[发明专利]12－吡唑啉类－10,11－脱氢－6－O－甲基酮内酯化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，具体地说，就是一种12-吡唑啉类-10，11-脱氢-6-O-甲基酮内酯化合物及其制备方法，以及该类化合物作为抗菌药物的用途，属于医药领域。

背景技术

大环内酯类抗生素在临床应用已有半个多世纪。以红霉素为代表物的大环内酯抗生素是治疗呼吸道感染的安全、有效药物。目前这类药物已经发展到以酮内酯为特点的第三代大环内酯抗生素。

第一代大环内酯抗生素红霉素A在酸性条件下不稳定，降解成无活性的副产物，这些副产物直接导致生物利用度低和产生胃肠道刺激等副作用。

第二代大环内酯抗生素是通过在红霉素A基本结构上四个活性位点如C-9羰基、C-6羟基、C-12羟基和C-8碳上的氢原子上进行结构修饰，从而增强了红霉素A对酸的稳定性。这类药物有克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素、红霉素碳酸酯、琥乙酰红霉素等，作为抗感染主要药物广泛应用于临床。但是由于抗生素和抗菌药的滥用，细菌的耐药性迅速增加，近年来红霉素对肺炎球菌的耐药性由5％上升至40％，同时与青霉素交叉耐药的比例也不断上升。

细菌耐药已经成为感染性疾病治疗的难题。1961年人们首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，此后MRSA感染日益增多，并且对大多数抗生素耐药，给临床治疗带来极大困难。随着β-内酰胺类抗生素广泛使用，肺炎链球菌对其耐药性也增加，除对青霉素为代表的β-内酰胺类抗生素耐药外，对红霉素、克林霉素、四环素、复方磺胺甲基异恶唑也耐药，且多重耐药。许多常用抗生素抗菌效能日渐减低，抗生素耐药已成为全球公共卫生面临的难题。随着对大环内酯类抗生素的持续、不当使用，导致大量耐药病原菌的迅速出现，使红霉素为代表的大环内酯类抗生素的应用受到极大的限制。为应对人类抗感染的不断需要，研制新型大环内酯抗生素尤其能对抗耐药菌的抗生素变得尤为重要和迫切。

红霉素类大环内酯抗生素通过结合23SrRNA区域V的50S核糖体亚基并阻止多肽链与核糖体的结合来抑制细菌蛋白质的合成。病原菌对大环内酯的获得性耐药机制主要有三种。(1)核糖体甲基化修饰：erm基因所编码的核糖体甲基化酶可以将23SrRNA在A2058处双甲基化，进而阻断大环内酯、林可酰胺抗生素以及链阳菌素B的结合，从而表现出MLSB耐药性；(2)核蛋白体突变，从而阻碍药物与核糖体的结合；(3)主动外排：外排泵(efflux pump)是细菌对大环内酯耐药的又一原因。

针对上述耐药性机制，近年来将大环内酯进行结构改造得到了新型第三代大环内酯抗生素-酮内酯。酮内酯的结构特点：红霉素C3-位的克拉定糖被水解去除，并氧化为羰基；C11，12-位的羟基被修饰为氨基甲酸内酯(carbamate)环。研究揭示酮内酯有两个作用靶点：23SrRNA的II区的A752和V区的A2058。它不但能通过5-位上的去氧氨基糖与A2058靶点结合，而且还能通过11，12-位氨基甲酸酯环侧链与第二靶点A752结合。也就是说，当细菌为敏感菌时，酮内酯不仅能与A2058靶点结合，同时还能与第二靶点A752结合，发挥强大的抗菌活性；当细菌V区的A2058被修饰而成为耐药菌时，酮内酯仍能与耐药菌的第二靶点A752结合，发挥抗耐药菌活性。

过去的几年里在克服细菌耐药性的新大环内酯类抗生素研究已取得很大进展。泰利霉素和ABT-773就是酮内酯家族的成功代表化合物，它们对耐大环内酯的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌等均有优良的的抗菌活性，同时具有对非耐药菌的良好抗菌活性。目前泰利霉素已成功上市、ABT-773正处在III期临床，昭示着以它们为代表的酮内酯类抗生素良好的应用前景。这已经引起了新药研究工作者的极大兴趣。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种新型大环内酯类抗生素的酮内酯类化合物，其具有良好的抗菌活性，并且提高了对大环内酯耐药菌的抑制活性。

本发明的又一目的在于提供上述新型酮内酯化合物的合成方法与工艺。

本发明的再一目的在于提供上述新型酮内酯化合物在抗菌方面的用途。

为了达到上述首要目的，本发明提供了一种新型酮内酯化合物，其为12-吡唑啉类-10，11-脱氢-6-O-甲基酮内酯，结构式如下：

R选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、碘中的至少一种。

本发明还提供了上述式VIII结构化合物的合成方法，操作步骤如下：