[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类及其制备方法。 

技术背景 

细胞表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)家族属于受体酪氨酸激酶家族，是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有：erbB-1(EGFR，HER1)，erbB-2(HER2)，erbB-3(HER3)，及erbB-4(HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括：Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成为新型抗肿瘤药物的靶标。 

目前已经合成了许多化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究得最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小 细胞肺癌。但是IRESSA的临床使用效果仍然不太理想，对非小细胞肺癌的有效率低于25％。所以研制具有抗肿瘤活性的新型喹唑啉类化合物尤其必要性。 

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的抑制表皮生长因子受体信号传导的氨基喹唑啉衍生物及其盐类。 

本发明的另一个目的是提供所述氨基喹唑啉衍生物及其盐类在制备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明化合物分子结构式如下列通式(I)所示： 

其中，R为取代含氮杂环基，包括下列通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示基团： 

通式(Ia)基团如下所示： 

其中，R₁选自以下之一：氢、C1-6羟基取代的直链或支链烷基、C1-4烷氧羰基、肟基或 甲基肟基、；R₂选自以下之一：羟基、肟基或甲基肟基、—OR₃、—SR₃或-NR₃R₄，其中R₃为C1-4烷氧基，R₄为甲基或氢原子。 

通式(Ib)基团如下所示： 

或者

其中，X为O或S或次甲基；R₅为羟基、肟基或甲基肟基、—OR₇、-SR₇或-NR₇R₈，其中R₆、R₇、R₈为氢或C1-4烷基。 

通式(Ic)基团如下所示： 

其中，X为O、S、NH、NCH₃、SO₂。 

现有技术中已知某些化合物由于其一个或多个取代基包含不对称碳原子，因而可以以光学活性或消旋形式存在。本发明包括上述任何(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)具有抑制活性的光学活性或外消旋体形式。可通过本领域公知的标准有机化学技术，例如通过从光学活性原料合成或通过拆分外消旋体来合成光学活性物质。 

现有技术已知部分通式I结构的喹唑啉衍生物可以以溶剂化物或非溶剂化物形式存在，例如水合物形式存在。本发明也包括各种具有抗增生活性的通式I结构的喹唑啉衍生物的溶剂化物。 

本发明还包括上述化合物药学上可接受的盐。适宜的本发明喹唑啉衍生物的药用盐为碱 性足够强的本发明喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸的单或二酸加成盐，所述酸可以是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，枸橼酸，马来酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸或4-甲苯磺酸等。 

本发明化合物的合成如下反应式所示：