[发明专利](R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法

说明书

技术领域

不对称氢转移合成(R)-沙美特罗的方法，涉及合成光学纯β₂-肾上腺受体激动剂沙美特罗的新方法，属于手性β₂-肾上腺受体激动剂合成技术领域。

背景技术

本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物(R)-沙美特罗光学纯化合物的合成。

(R)-沙美特罗结构如下：

近几十年来，世界哮喘病发病率和死亡率一直呈逐年增高趋势。据世界卫生组织(WHO)估计，全球大约有三亿哮喘患者，并以每年约1％的速度递增，每年死于哮喘病的人达到18万之多。已经成为发病率最高的呼吸系统疾病之一，严重威胁着人类的身心健康。目前用于治疗哮喘的药物主要有β₂-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂四类，其中β₂-肾上腺受体激动剂是临床应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。

沙美特罗(Salmeterol)，化学名为2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚，为长效β₂肾上腺素受体激动剂，作用持续时间长，可产生12小时支气管扩张作用，有效控制夜间哮喘及运动诱发哮喘。应用于可逆性呼吸道阻塞性疾病如支气管哮喘、慢性支气管炎。沙美特罗的化学结构包含二级醇，所在碳原子为手性中心，存在(R)和(S)构型两种异构体。药理研究表明：(R)-沙美特罗对β₂受体的作用选择性高于(S)构型。

目前文献报道的手性沙美特罗的合成方法主要有以下几种：

1.生物催化不对称还原。利用安格斯毕赤酵母(Pichia angusta)催化还原合成(S)构型的手性中间体邻羟基叠氮化物，进而合成(S)-沙美特罗。(参考文献：P.A.Procopiouet al.；Tetrahedron：Asymmetry，2001(12)：2005-2008)

另外利用深红酵母(Rhodotorula rubra)催化还原溴代苯乙酮，合成邻溴苯乙醇手性中间体，在碳酸钾的作用下形成手性环氧化物，最终由伯胺进攻环氧化物开环合成(R)-沙美特罗。(参考文献：Goswami，J.et al；Tetrahedron Asymmetry 2001(12)：3343)

2.手性助剂诱导还原。将手性助剂如苯甘氨醇与溴代酮相联，再用普通还原试剂如硼氢化钠还原得到手性醇中间体。(参考文献：Bream，R.N.；et al.；J Chem Soc-PerkinsTrans I；2002(20)：2237)

3.手性恶唑硼烷催化还原。利用手性氨基醇与硼烷生成手性恶唑硼烷，不对称还原α-溴代酮得到手性醇中间体。在氢化钠作用下形成手性环氧化物，最后仲胺进攻开环，还原，氢化脱去保护基得到(R)-沙美特罗。(Hett，R.；et al.；Tetrahedron Lett；1994(35)：9375)

发明内容

本发明目的是公开一种合成(R)-沙美特罗的新方法，用本法制备得到的(R)-沙美特罗光学纯度符合药品标准。本方法具有工艺路线简单、成本低廉、绿色环保等优点，适合工业化生产。

为了达到上述目的，本发明以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体。首先以水杨醛为起始原料，经傅克酰基化，硼氢化钠选择性还原和缩丙酮保护得到合成中间体2-溴-1-(2，2-二甲基-4-氢-苯并[d][1，3]二氧-6-芑基乙基酮。以(S，S)-PEG-BsDPEN或(S，S)-TsDPEN为手性配体与金属铑形成手性催化剂，在甲酸钠水溶液中不对称氢转移进一步得到关键手性中间体(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4-氢-苯并[d][1，3]二氧-6-芑基乙醇。中间体在NaOH或K2CO3作用下关环形成形成环氧化物中间体。4-苯基丁醇与1，6-二溴己烷在反应得到6-(4-苯基正丁氧基)己-1-胺，与苄胺进一步反应得到N-苄基-6-(4-苯基正丁氧基)己-1-胺。在四氢呋喃溶液中进攻环氧化物中间体，再分别水解脱去缩丙酮保护基和催化氢化脱去苄基保护基，得到最终产物(R)-沙美特罗。

合成路线如下：

具体工艺如下：

第一步：5-(2-溴代乙酰基)-2-羟基苯甲醛(2)的制备