[发明专利]一种三萜类抗艾滋病药物

说明书

技术领域

本发明涉及具有新化学结构的一种三萜类化合物3β-羟基羽扇-20(29)-烯3-O-3’，3’-二甲基丁二酸单酯，用于制造抗艾滋病药物。

背景技术

艾滋病是“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”(Human Immunodeficiency Virus，HIV)感染而引起的一种严重危害人类健康并产生严重社会问题的传染性重大疾病，是至今仍无法治愈的恶性传染病。迄今全球的HIV感染者已超过7000万，已有3000多万人死于艾滋病。在我国HIV感染者已超过80万，其流行已经进入快速传播阶段，蔓延形势非常严峻。如果得不到有效控制，将会对我国的社会稳定和经济发展产生严重影响。

高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，即逆转录酶抑制剂组合，或者逆转录酶抑制剂加蛋白酶抑制剂组合，联合给药治疗的方法，是目前最有效的病因治疗方法。长期治疗能够使大多数患者达到血浆中测不到病毒的疗效。应用HAART组合的化学药物，对控制病死率、延长生命和减少HIV传播起到了重要作用。但这些药物只能杀灭血中游离存在的病毒，无法清除已经整合在基因内的病毒；部分患者(如合并结核病的患者)不适宜HAART的联合药物治疗；在治疗过程中病毒因基因突变又有可能产生耐药性，在临床治疗中已经发现对目前所有抗病毒药物均表现抗性的“超级毒株”。此外，多种化学药物联合给药，用量大，毒副作用明显，病人依从性差，再加上药费昂贵等因素，都限制了HAART的应用。新型抗HIV剂的研究开发一直是国内外医药界工作的热点。

生物多样性使得动物、植物、微生物以及海洋生物产生结构类型极其丰富的次生代谢产物，从中发掘出数量和结构种类极其丰富的天然产物或药物先导化合物，天然产物是现代新药发现的重要来源。在抗HIV/AIDS天然药物中，一些植物来源的药物活性天然产物对HIV复制的不同阶段能产生抑制作用[De Clercq E.(2000)Current lead natural products for thechemotherapy of human immunodeficiency virus(HIV)infection.Med.Res.Rev.，20(5)：323-349]。某些天然三萜的半合成衍生物可以成为高效抗艾滋病病毒药物先导化合物。例如，白桦脂酸(Betulinic acid)存在于白桦属(Betula)植物和其他多种植物中。白桦脂酸衍生物，尤其是特定结构的二羧酸单酯(或称半酯)往往表现出比原型更强的抗HIV作用。美国学者的研究表明，白桦脂酸抑制HIV复制的半数有效浓度与治疗指数分别为EC₅₀＝1.4μM和TI＝9.3，在C-3位结构修饰后，可获得3-O-(3′，3′-dimethylsuccinyl)-betulinic acid(TI>20000，比白桦脂酸强2150倍)、3-O-(3′，3’-dimethyl glutaryl)-dihydrobetulinic acid(TI>14000)等高活性的三萜衍生物[Sun，IC，Wang H K，KashiwadaY，Shen，J K，Cosentino L M，Chen C H，Yang L M，Lee K H.(1998)AntiAIDS agents.34 Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti HIVagents[J].J Med Chem，41(23)：4648-4657]。

发明内容

本发明的目的是提供了一种与已知抗艾滋病药物的化学结构均不相同的具有特定三萜类化合物结构的新药3β-羟基羽扇-20(29)-烯3-O-3’，3’-二甲基丁二酸单酯，具有结构式I所示的化学结构；

           结构式I

所述的化合物首次公开了新三萜类化合物3β-羟基羽扇-20(29)-烯3-O-3’，3’-二甲基丁二酸单酯拥有的显著抑制艾滋病病毒复制作用。

所述的三萜类化合物3β-羟基羽扇-20(29)-烯3-O-3’，3’-二甲基丁二酸单酯有较强的体外抗HIV-1作用，在H9细胞上对HIV-1复制的半数抑制浓度是0.04μM，治疗指数达到2375。