[发明专利]一种制备舍吲哚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成舍吲哚的方法。

背景技术

舍吲哚是非典型抗精神病药物，其英文名为Sertindole，商品名 为Serdolect(Serlect)，化学名为：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲 哚-3-基]-1-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮。英文名称为：5-Chloro-1-(4-fluo rophenyl)-3-[1-(2-oxoimidazolidin-1-ylethyl)-4-piperidyl]-1H-indole； 或1-[2-[4-[5-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]piperidinyl]ethyl] -2-imidazolidinone。舍吲哚的化学结构式如(I)所示：

此化合物公开于US4,710,500中，其抗精神分裂活性公开于US 5,112,838中。在体内，舍吲哚是作用于中枢神经系统D₂和5-HT_2A受体的拮抗剂，且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模 型中显示了治疗效果。

专利(WO9851685，CN1506350)报道的舍吲哚的合成路线为：

以2，5—二氯苯甲酸的碱金属盐与N—(4—氟苯基)甘氨酸的 碱金属盐为原料，在铜催化下，发生Ullamman反应，得到中间体 N-(4-氟苯基)—N—(2—羧基—4—氯苯基)甘氨酸(3)，再经过缩 合，还原，得到关键中间体5—氯—1—(4—氟苯基)—吲哚(5)。 化合物(5)再与一水合盐酸哌啶酮缩合后，与(2—氯乙基咪唑啉) —2—酮(8)反应，得到化合物(9)。化合物(9)经PtO₂催化还原， 酒石酸成盐，碱性条件下游离，得到目标产物舍吲哚(I)。

综述以上路线，专利文献所采用的合成方法存在以下缺点：

(1)制备中间体N-(4-氟苯基)—N—(2—羧基—4—氯苯基)甘氨酸 (3)，采用2，5—二氯苯甲酸碱金属盐和N—(4—氟苯基) 甘氨酸碱金属盐作为起始原料，需由相应的酸来制备。

(2)化合物(3)的合成反应耗时较长，需要20小时左右，且粗产 品收率为80％左右，产品纯度不高(84.3％)，其中含有大量的 3—氯水杨酸副产物。

(3)化合物(9)的还原反应采用二氧化铂作为氢化还原催化剂，成 本高。

(4)制备过程中经过7步反应，得到目标产物(I)，路线较长。

发明内容

本发明的目的是公开一种舍吲哚的制备方法，以克服现有技术存 在的反应步骤多、合成成本高的缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化 合物反应，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后再采用本领域 公知的方法，如专利(WO9851685，CN1506350)报道的方法，)制 备目标产物舍吲哚I。

反应通式如下：

化学结构如(5)所示的化合物可以采用专利(WO9851685， CN1506350)报道的方法制备；

化学结构如(13)所示的化合物为已知化合物，目前只有该化合 物的CAS登记号，而没有报道该化合物的制备方法和用途，其制备 方法包括如下步骤：

(1)将N-(2-羟乙基)乙二胺(14)和尿素(15)于230℃下 反应3～4h，冷却，过滤，滤饼溶解在反应溶剂中，冰浴条件下，滴 加SOCl₂，加热至回流温度，反应2～3h，加入碱性物质水溶液淬灭反 应，从反应产物中收集(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮，即化合物(8)；

所述反应溶剂选自CH₂Cl₂、氯仿、N，N—二甲基甲酰胺(DMF)、 石油醚或乙酸乙酯；

所述碱性物质水溶液选自重量浓度为5～20％的氢氧化钠溶液、 氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者是碳酸钾溶液；

(2)将(2—氯乙基咪唑啉)—2—酮、一水合盐酸哌啶酮(6) 和碱性物质置于溶剂中，80℃至回流温度条件下，反应18～24小时， 然后从反应产物中收集化合物(13)；