[发明专利]一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR5拮抗剂。 

背景技术

趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细胞外渗、组织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分泌型信号分子大家族，分子量大约8至14kDa。目前这一家族大约有45个成员，它们的共同特征是：含有四个位置保守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类：CC、CXC、C-X₃-C和C。其中，CC类(又称β-趋化因子)和CXC类(又称α-趋化因子)是最重要的两类。 

体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。趋化因子受体的目前标准的命名是根据其特异结合的趋化因子的特征(例如，若其配基是CC类趋化因子亚家族，则它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动剂结合时能偶联到G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下，趋化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化酶(AC)，动员细胞内钙释放，激活一系列的蛋白激酶，引导细胞定向迁移(趋化)，影响细胞因子的释放等。 

目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1， CX₃CR1。趋化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者(Gerard et al.，Nat Immunol，2，108-15(2001))，因此，趋化因子受体的调节剂(包括激动剂和拮抗剂)能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病，过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞性肌炎、肿瘤发生和转移等。 

作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-1α、MIP-1β，它表达于外周血来源的树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点，例如，CCR5缺失使得小鼠免于DSS诱导的严重的炎症及黏膜的损伤(Andres et al.，J Immunol.，164，6303-12(2000))；在小鼠上，CCR5的小分子拮抗剂TAK-779抑制了胶原诱导的关节炎(Yang et al.，Eur J Immunol.，32，2124-32(2002))。所以，CCR5的拮抗剂可用于下述疾病的治疗：哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，类风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由于CD⁸⁺T细胞与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosio et al.，Chest，121，160S-165S，(2002))，因此，CCR5的拮抗剂还可能用于COPD的治疗。 

除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和病毒入侵细胞的重要受体。例如，Duffy受体是疟原虫进入红细胞的受体，缺少Duffy受体的人群不容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体参与了HIV的入侵，被称为HIV的共受体。