[发明专利]β羟基异戊酰紫草素在制药中的应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及β羟基异戊酰紫草素的用途，尤其涉及在制药领域中的应用。 

【背景技术】

低氧诱导因子—1(HIF-1)是细胞在低氧的环境下维持生存的中最重要的转录因子，它的靶基因涉及血管生成糖代谢和药物泵出等一系列细胞活动，在多种人类恶性肿瘤组织和细胞中有过度表达或过度激活。临床统计也证明许多肿瘤患者治疗效果不佳、生存率低都与HIF-1过表达有关。激素非依赖性前列腺癌以固有耐药、易于复发和转移为特征，直接受到HIF-1及其下游靶基因的调控，如VEGF与新生血管形成有关，MDR与耐药有关等等(参考文献Charlesworth PJ等人.发病机制：泌尿道恶性肿瘤的血管生成。自然杂志系列—临床实践泌尿学，2006年第三卷157—169页Mechanisms of disease：angiogenesis in urologic malignancies.Nat Clin Pract Urol.2006；3：157-69.)。HIF-1已被看作是治疗前列腺癌的有效靶标(参考文献Anastasiadis AG等人.肿瘤细胞低氧和低氧反应信号系统作为前列腺癌的治疗靶点。当代药物靶点，2003年第四卷191—196页。Tumor cell hypoxia andthe hypoxia-response signaling system as a target for prostate cancertherapy.Curr Drug Targets.2003；4：191-6.)。本申请人在前期研究中发现大黄素能提高激素非依赖性的前列腺癌细胞的化疗敏感性，也与抑制了HIF-1的活性有关(黄心智等人.大黄素在前列腺癌细胞增强化疗药物的细胞毒作用：机制涉及ROS介导对多药耐药和HIF—1的抑制。癌症生物学和治疗， 2008年第七卷468—475页。Emodin enhances cytotoxicity ofchemotherapeutic drugs in prostate cancer cells：the mechanisms involveROS-mediated suppression of multidrug resistance and hypoxia induciblefactor-1.Cancer Biol Ther.2008，7(3)：468-475)。因此抑制抗凋亡、促生存的关键转录因子HIF-1的活性是治疗恶性肿瘤的重要策略，开发以HIF-1为靶点的抗肿瘤药物—特别是对肿瘤和非肿瘤细胞具有选择性、易于进入肿瘤细胞的药物是当前的研究重点。 

植物类小分子药物因其资源丰富、结构多样和易于穿透细胞膜成为研发的主要来源。本申请人从我国北方植物紫草分离出一系列萘醌类化合物，从中筛选得到β羟基异戊酰紫草素。虽然目前关于紫草素的研究很多，但迄今为止，还没有关于β羟基异戊酰紫草素在制备治疗前列腺癌药物中应用的研究报道，也没有关于β羟基异戊酰紫草素能够靶向抑制HIF-1的研究报道。 

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题在于，在对植物紫草中提取分离紫草素后进行结构修饰的基础上，筛选发现紫草素衍生物β羟基异戊酰紫草素具有低剂量下靶向抑制HIF-1的作用，提供该化合物及其衍生物通过特异性抑制HIF-1实现针对前列腺癌或其他依赖HIF-1的恶性肿瘤的抗癌作用的应用。 

本发明公开的可靶向性抑制HIF-1从而实现抗肿瘤活性的β羟基异戊酰紫草素是指从天然植物中分离纯化获得的具有下述式母体结构的蒽醌类化合物。 

β羟基异戊酰紫草素化学结构为：

本发明对β羟基异戊酰紫草素在稍高剂量下抑制肿瘤细胞生长和活力进行了检测。β羟基异戊酰紫草素具有肿瘤细胞选择性杀伤作用，在2μM和5μM时，前列腺癌PC3细胞的细胞活力已经明显受到抑制，但非肿瘤细胞人皮肤成纤维细胞HSF的细胞活力并未有变化；至10μM时，PC3细胞活力下降为约17％，而此时的HSF的相对活力仍有超过50％。同时检测了若干其他肿瘤细胞株，结果显示在稍高剂量下β羟基异戊酰紫草素对肿瘤细胞具有细胞毒作用，并且在肿瘤和非肿瘤细胞之间具有选择性。