[发明专利]紫杉烷衍生物，其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及侧链含有有机酸的紫杉烷衍生物，其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

1971年Wani等(Wani Mc，et al，J.A.C.S.93,2325,1971.)从短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)树皮中首次提取得到属于所述紫杉烷类化合物的紫杉醇，其化学结构式如下：

已知紫杉醇对B-16黑色素瘤、L-1210和P-388白血病、MX-1乳腺癌和异种移植的CX-1结肠癌等许多肿瘤模型显示极强的抗癌活性，其作用机理为它能促使微管蛋白聚合成微管，并在其存在下微管不再解体，使癌细胞限制在构架组织内而死亡[Dentsch-HM et al，J.M.C.32(4)，788，1989；Manfredi JJ，et al，Phannacolther25,83,1984]。1992年12月，美国FDA批准BMS公司的紫杉醇作为转移性卵巢癌的二线治疗药；1993年12月又批准该药作为晚期乳腺癌治疗药，目前该药已经在二十多个国家批准上市。

但由于紫杉醇的细胞毒性，使得在临床应用中存在较多的危险性。对紫杉醇及其它活性紫杉烷的结构进行结构修饰，寻找低毒性，高活性的紫杉烷前药已成为人们研究的重点。多烯紫杉醇是通过结构改造合成的一种紫杉醇衍生物，具有较小的毒性和较好的生物利用度，目前已经在40多个国家上市。因此研究高效低毒的紫杉烷衍生物具有重要意义。

发明内容

本发明提供一类新的紫杉烷衍生物。

本发明提供这类新的紫杉烷衍生物的制备方法。

本发明提供这类新的紫杉烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明紫杉烷衍生物的化学结构通式如下：

式中：R1为C＝O时，R₂为Ph或-OC(CH₃)₃；

R₁为CHOH时，R₂为Ph；

R′为醇羟基被完全乙酰化的有机酸：阿魏酸、迷迭香酸、绿原酸、莽草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸或甘草次酸等。

本发明紫杉烷衍生物的制备方法包含以下步骤：

1)有机酸的乙酰化

有机酸的乙酰化反应方法参见文献(毕毅等，中国药科大学学报，2007，38(2)，108-111)。取有机酸(阿魏酸、迷迭香酸、绿原酸、莽草酸、白桦脂酸、齐墩果酸，熊果酸或甘草次酸等)溶解于吡啶中，与醋酐进行乙酰化反应制得醇羟基被完全乙酰化有机酸。1克分子有机酸使用40-60升吡啶，有机酸与醋酐的克分子比为1-4：1，反应温度10-90℃，反应时间12-48小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取，1克分子有机酸使用40-60升乙酸乙酯，再分别用1％-10％盐酸、水和饱和食盐水洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到醇羟基被完全乙酰化的有机酸。

有机酸乙酰化的反应方程式如下：

式中RCOOH为阿魏酸、迷迭香酸、绿原酸、莽草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸或甘草次酸等有机酸，R′COOH为醇羟基被完全乙酰化的有机酸：阿魏酸、迷迭香酸、绿原酸、莽草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸或甘草次酸等。

2)紫杉烷衍生物的合成

紫杉烷衍生物合成的反应方程式如下：

在惰性气体(氮气，氩气，氦气或氖气)保护下，紫杉烷化合物(紫杉醇，多烯紫杉醇或9-二氢紫杉醇)溶解在二氯甲烷中，加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)，再加入醇羟基被完全乙酰化的有机酸，一起进行酯化反应制得紫杉烷衍生物。1克分子紫杉烷化合物使用40-90升二氯甲烷。紫杉烷化合物，DMAP，DCC与醇羟基被完全乙酰化的有机酸的克分子比为1：0.5-2：0：5-2：0.8-2，反应温度10-50℃，反应时间1-5小时。反应结束后加入作为萃取剂的乙酸乙酯，1克分子紫杉烷化合物使用40-90升乙酸乙酯，反应液依次以1％-10％的盐酸洗涤一次，饱和食盐水洗涤2次，1克分子紫杉烷化合物使用40-90升盐酸和40-90升饱和食盐水，分离得的有机相以无水硫酸钠干燥，减压收干得固体，固体经硅胶柱层析进行纯化，得紫杉烷衍生物，得率为82-92％。

本发明紫杉烷衍生物的药理试验

1)使用人肿瘤细胞株进行细胞毒性试验