[发明专利]制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化工技术领域的制备方法，具体涉及一种制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法。

背景技术

光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯是一种重要的医药中间体目前被广泛应用在医药和新材料领域。其中(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物—普利类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，是一类目前用量非常大的抗高血压药物，约占整个高血压药物市场的五分之一。

经对现有技术的检索中发现，目前制备(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的方法很多，比较有实际价值的方法有以下三种：1)还原相应的酮，然后拆分消旋的酯或者羧酸。对于2-羟基-4-苯基-丁酸，可采用酶催化的动力学拆分；与手性胺成盐，然后重结晶(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1986：1011；EP 329156，1989)；2)使用化学、微生物或酶催化的对映选择性还原潜手性的酮(Adv.Synth.Catal.2001，343，264；Tetrahedron 2000，56，6497；Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2725；Adv.Synth.Catal.2008，350，426.)；3)使用苹果酸等天然手性源来制备(Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，1583.)。

在上述方法中，拆分的方法反应步骤长，而且至少一半的原料无法利用；不对称还原的方法虽然效率比较高，但反应对原料2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯纯度要求很高。由于2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯不稳定，而且是高沸点液体，提纯比较困难，所以寻找一种温和、高效、方便的适于精细化工生产的(R)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯的制备方法仍然是人们探求的课题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备光学纯的2-羟基-4-芳基-丁酸乙酯的方法，该方法从4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯出发，使用联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化剂并添加酸性添加剂，经过不对称催化氢化反应制得(R)-4-芳基-2-羟基丁酸乙酯，使用的原料很容易通过重结晶的方法来提纯，反应对映选择性高，重复性好。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明是在有机液态醇溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备(R)-4-芳基-2-羟基丁酸酯。

本发明化学反应方程式可以表述如下：

所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯，其芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基；取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基。

所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯，其酯基为C₁～C₆的直链烷基或有支链的烷基或取代烷基。

所述的催化剂为联芳基轴手性膦配体的钌络合物，即：RuLCl₂、[Ru(benzene)(L)Cl]Cl、[Ru(cymene)(L)Cl]Cl、RuLCl₂(DMF)_m、[NH₂Me₂]⁺[(RuClL)₂(μ-Cl₃)]中一种。

所述的膦配体为SunPhos、SegPhos、BINAP、或DifluroPhos联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下：

所述的酸性添加剂是盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸或对甲苯磺酸中一种。

所述的催化氢化反应在0℃～100℃温度进行。

所述的有机液态醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中一种。

所述的4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯/联芳基轴手性膦配体的钌络合物摩尔比为100/1至50000/1。

本发明中，使用反应原料4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸酯可以由芳香醛和丙酮酸合成，相对于2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯，这类底物容易制备而且一般为固体，很容易通过重结晶的方法来提纯，反应对映选择性高，重复性好。本发明的方法经济高效，是一种适用于工业化生产的方法。

本发明中，使用催化量的手性催化剂，最高可达到50000/1，通过对非手性的酮进行氢化还原直接生成手性醇类化合物，对映选择性最高可达到95.0％，实现了高效的手性增值。

具体实施方式