[发明专利]非那雄胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备非那雄胺的方法。

背景技术

非那甾胺(finasteride，商品名Proscar，代号MK-906)是美国默克公司开发研制的良性前列腺增生症的治疗药物，已于1992年上市。良性前列腺增生症(BPH)是老年男性的常见疾病，也是导致男性排尿困难最常见的病因。研究发现二氢睾酮含量的升高是引起BPH的原因。5α-还原酶抑制剂可抑制睾酮转化为二氢睾酮而达到治疗BPH的目的。使增生的前列腺得不到双氢睾酮而萎缩，从而显示疗效。此药疗效确切，副作用小。其结构式如下：

目前，已有的技术中关键步骤为3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺脱氢获得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-叔丁基酰胺(非那雄胺)的过程。

如美国专利US5116983，提供了一种制备非那雄胺的方法，在其关键步骤3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺脱氢获得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-叔丁基酰胺(非那雄胺)的过程中时，使用了价格昂贵的N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)，且该试剂因其对水敏感易分解在运输储存过程中都有问题。限制了其在工业化生产中的使用。

J.Med.Chem.，1984，27(12)，1690提供了一种方法，该方法以苯亚硒酸酐为氧化剂由3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺脱氢获得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-叔丁基酰胺(非那雄胺)，该方法以氯苯为溶剂，回流温度高，副产物较多，不仅分离纯化困难，需用色谱柱分离，而且收率较低，使用试剂昂贵，毒性大。不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供非那雄胺的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本方法的方法包括如下步骤：

(1)将三氟乙酰胺在有机碱或者无机碱存在下，于溶剂中与三甲基氯硅烷(TMSC1)反应2～24h，反应温度为20～100℃，然后从反应产物中将白色固体过滤出，滤液为N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)的溶液，不经纯化直接用于下步反应，收率为80～99.5％，反应方程式如下：

有机碱为吡啶、三甲基胺、三乙基胺、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、三丁胺、三辛胺或DBU等，优选为吡啶或三乙基胺；

无机碱为金属的碳酸盐，包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钡、碳酸铯、碳酸锶或碳酸钙，优选的碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；

所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或二甲苯的一种以上；

在反应中三甲基氯硅烷与三氟乙酰胺的摩尔比为1～5:1；

有机碱或者无机碱与三氟乙酰胺的摩尔比为1～5:1；

溶剂中，三氟乙酰胺的含量为0.1～1.5mol/mL；

(2)将步骤(1)的滤液，于溶剂中加入式(2)所示的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺和脱氢试剂，20～120℃反应0.1～24小时，然后从反应产物中收集目标产物(1)，收率为80～99％，反应方程式如下：

所说的脱氢试剂为2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)或2，3，5，6-四氯对苯醌(chloranil)；

所述的溶剂选自所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或二甲苯的一种以上；

步骤(1)所制备得到的溶液中的BSTFA与化合物(2)的摩尔比为2～5:1

脱氢试剂与化合物(2)的摩尔比为1～5:1。

溶剂中，化合物(2)的含量为0.1～1.0mol/mL；

化合物(2)可根据文献J.Med.Chem.，1984，27，1690；J.Med.Chem.，1986，29，2298中有详细报道，此处不再赘述。