[发明专利]抗NOGO-A抗体和血管粘附蛋白抑制剂治疗脑中风

说明书

技术领域

本发明涉及神经生物学，神经病学和药理学，具体涉及用抗NOGO-A抗体和血管粘附蛋白-1抑制剂治疗脑中风或其他神经科疾病/障碍的药物组合和方法。

背景技术

脑中风是一组好发于中、老年人的急性脑血管病，其特点是发病率高、死亡率高、致残率高、并发症多，因此又称“三高一多”症，是严重威胁人类健康的疾病。有关数据统计，目前全国共约有515-745万人患中风，即在我国每年每10万人口中就有185-219例。统计显示，中风发病率随年龄增加而增长，在每10万人口中70％左右的是65岁以上的老年人首次发生中风，患病率在每10万人口中约有430-615例，中风的死亡率为每年每10万人口中有116-140例，中风存活后的病人约60-80％有不同程度的残疾，严重者甚至丧失正常生活能力。另外，有中风病史的患者，约25-80％可能在2-5年内复发。多数患者由于偏瘫致残丧失劳动力和生活自理能力，精神和肉体蒙受着极大的痛苦，同时也给社会和家庭带来了沉重的负担。所以积极有效的治疗中风及其后遗症，减少中风患者的致残率，可以解除患者病痛，同时也为社会和家庭减轻负担，它是摆在医药工作者面前的一项严峻挑战，具有重大的现实意义。

但是，迄今为止，临床上缺乏有效的治疗中风的方法，世界上所公认的溶栓疗法仅限于中风发生三小时内，可多数病人送到医院救治时，已超过溶栓疗法的有效作用时间。另外，大多数针对急性中风治疗(即神经保护)的治疗剂主要涉及靶向谷氨酸受体及其已知参与急性细胞死亡的下游信号传导途径。然而，在临床试验中已经证明这些策略是不成功的，它们经常与剂量局限性副作用有关。

脑中风后引起脑的基本组成单元，神经元的损伤。而成年哺乳类由于中枢环境对再生不利，中枢神经系统神经元受损后，再生能力弱，这一方面是由于起保护神经元的各种营养因子严重匮乏；另一方面是因为存在着抑制中枢神经系统轴突再生的分子。因此，阻断损伤后的抑制因子的作用，对于促进中风后的神经再生和功能恢复具有重要的理论和临床应用意义，它已成为近期治疗中枢神经系统损伤和疾病的重大的发展策略。

在中枢环境众多不利再生的因素中，近年来发现主要为与髓鞘相关的蛋白，其中尤以NOGOA最为重要。NOGOA对神经突起的生长具有很强的抑制作用，在体内体外均可明显抑制神经突起的生长，从而抑制损伤后神经纤维的再生及功能的恢复.而针对NOGO-A的抗NOGO-A抗体如IN-1能取消髓鞘的抑制作用，促进中风后肢体功能恢复及一定程度的神经再生。此外，在中风发生后一周使用抗NOGO-A抗体，或在老年大鼠中风模型上使用抗NOGO-A抗体，均能促进患侧功能恢复，效果显著(1，2，3)。

另一方面，脑中风后的神经病理损伤与脑血管白细胞的粘附与渗出有关(4)，脑中风后炎症反应在中风引起的脑损害中起着重要作用。

血管粘附蛋白-1(VAP-1/SSAO)是-种内皮唾液酸糖蛋白，其细胞表面表达受炎症条件诱导。先前已显示它能调节再循环淋巴细胞以L选择蛋白非依赖方式与人外周淋巴结血管内皮细胞的结合。VAP-1是一种有双重功能的新型粘着分子。伴随适当的糖基化，和恰当的炎症环境，在调节淋巴细胞粘着位点中的管腔内皮细胞表面上表达的VAP-1使其作为与淋巴细胞归巢有关的一种粘着受体而发挥功能。其在其它位点的主要功能可取决于其内在胺氧化酶的活性。VAP-1在促进白细胞的粘附与迁移中起重要作用。因此，研究抑制VAP-1的表达的药物，寻找选择性的VAP-1抑制剂成为治疗包括脑中风在内炎症相关疾病一条新途径(5)。

以上提示，开发抗NOGO-A抗体的并联合使用其它优良的脑保护药物将成为治疗脑中风，及创伤性脑损伤，脊髓损伤，阿尔茨海默病，额颞痴呆(tau蛋白病)，周围神经科疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和多发性硬化在内多种神经科疾病/障碍的的全新探索，具有重要的临床应用价值。

发明内容

本发明涉及用抗NOGO-A抗体和血管粘附蛋白-1抑制剂治疗脑中风或其他神经科疾病/障碍的药物组合及疗法。

本发明推出的药物组合中所述的抗NOGO-A抗体具有生物学活性，包括完整抗体或其片段，可以是完整的单克隆抗体、多克隆抗体，还可以是至少两个完整抗体形成的多特异抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段。抗体可以是嵌合抗体、完全人抗体或人源化抗体。

抗NOGO-A抗体能促进脑中风或其他神经科疾病/障碍发生后，受损神经功能的恢复及神经轴突的萌生，对于脑中风后肢体功能恢复具有显著效果。