[发明专利]一种具有协同作用的治疗T细胞淋巴瘤的组合药物及其应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种治疗癌症的药物，尤其涉及一种具有协同作用的治疗T细胞淋巴瘤的组合药物及其应用。

【背景技术】

淋巴瘤是原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤约占70-80％。全球每年约有35万新发病例，死亡人数超过20万。在我国，目前淋巴瘤发病率约为3-4/10万，占恶性肿瘤的第9位，死亡率占恶性肿瘤的第11位，占所有癌症死亡人数的4.8％，在血液系统恶性肿瘤中仅次于急性白血病。

非霍奇金淋巴瘤又可分为B-细胞性淋巴瘤和T-细胞性淋巴瘤，在我国，T-细胞性淋巴瘤的发病率远高于欧美国家，约占非霍奇金淋巴瘤的34％，在年轻人中，比例更高，约占非霍奇金淋巴瘤65％，严重危害人民的身体健康。T细胞淋巴瘤的治疗目前仍以联合化疗为主，患者易复发，5年总的生存率不足30％。近年来，人们对T-细胞性淋巴瘤的发病机制有了更多的了解，细胞增殖及凋亡相关基因的改变以及信号传导通路异常，诸如NF-κB通路、ERK通路、AKT通路、JNK通路及P38等通路异常都参与了淋巴瘤的发病。因此，我们应该探索新的治疗方案，弥补传统化疗的不足，选择针对淋巴瘤发病相关的调节肿瘤细胞生存通路的药物，尤其是非化疗性药物，以提高T-细胞性淋巴瘤的治疗效果。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以促进组蛋白乙酰化，使染色质解螺旋，从而影响包括细胞增殖、分化及凋亡等相关基因的转录。环庚基酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)是异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，研究表明，单独使用就对皮肤T-细胞性淋巴瘤有很好的效果。26S蛋白酶体是一种蛋白质复合体，可以与泛素化的蛋白结合，参与这些蛋白的降解。蛋白酶体抑制剂可以与26S蛋白酶体结合，特异性抑制蛋白酶体的功能，对各种肿瘤细胞均具有明显的抑制活性，可诱导肿瘤细胞发生凋亡。硼替佐米(又名万珂，PS-341)是第一个被批准用于临床治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂类药物，有文献报道也用于治疗T-细胞性淋巴瘤。

以往研究表明，抑制组蛋白去乙酰化酶及蛋白酶体的功能可以治疗B-细胞性血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。然而，它们联合使用对T-细胞性淋巴瘤的疗效以及可能机制仍然不太清楚。因此，有必要研究它们联合使用在体外及体内实验中对T-细胞性淋巴瘤的作用。

【发明内容】

本发明的目的是，提供一种具有协同作用的治疗T细胞淋巴瘤的组合药物。

本发明的再一的目的是，提供一种具有协同作用的治疗T细胞淋巴瘤的组合药物用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种具有协同作用的治疗T细胞淋巴瘤的组合药物，所述的组合药物由硼替佐咪和SAHA组成。

所述的硼替佐咪和SAHA比例为5-10nM∶1-2.0μM。

所述的硼替佐咪和SAHA比例为10nM∶2.0μM。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种组合药物在制备治疗淋巴瘤疾病药中的应用，所述的组合药物由硼替佐咪和SAHA组成，硼替佐咪和SAHA比例为5-10nM∶1-2.0μM。

所述的淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。

本发明优点在于：通过使用本发明的组合药物，发挥两种药的协同作用，可以协同抑制T淋巴瘤细胞生长增殖，协同诱导T淋巴瘤细胞凋亡，协同抑制NF-κB、Raf-1/MEK/ERK和AKT信号通路活性以及激活JNK、P38MAPK信号传导通路。两药组合在提高疗效的同时下可大幅降低费用。使用本发明的组合药物可以克服现有技术中单独使用一种药物引起耐药的缺点。

【附图说明】

图1A：在Jurkat和HUT78细胞中，与单用硼替佐米或SAHA相比，硼替佐米联合SAHA产生明显的生长抑制。

图1B：协同曲线显示，所有观察值点落在曲线左下方，表明硼替佐米联合SAHA具有协同作用。

图1C：10nM硼替佐米和2μMSAHA联合处理细胞，部分细胞失去正常细胞形态，出现细胞固缩、核浓集、及凋亡体形成等典型凋亡特征。

图2A：在Jurkat和HUT78细胞中，10nM硼替佐米和2μMSAHA联合处理后凋亡细胞明显增多，较单用一种药物明显。右上方及右下方分别显示晚期凋亡细胞(Annexin V+/PI+)和早期凋亡细胞(Annexin V+/PI-)的百分率。

图2B：在Jurkat和HUT78细胞中，10nM硼替佐米和2μMSAHA分别处理后线粒体膜电位仅轻微降低，两药联合处理后60％以上细胞的线粒体膜电位降低。