[发明专利]一种含(E)-4-(β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于新药合成技术领域，具体涉及一种含(E)-4-(β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂及其制备方法。

背景技术

吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO；MW 48,000；EC 1.13.11.42)是含有血红素的酶，该酶在哺乳动物色氨酸代谢中是第一个酶并且是限速酶。IDO催化必须氨基酸色氨酸通过双氧转化为N-甲酰犬尿氨酸的氧化反应，并且负责处理人体中的色氨酸。已知含有血红素的酶一般抑制剂以非特异性方式抑制IDO。此外，诸如1-甲基-L-色氨酸(1MT)和β-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸等某些色氨酸(底物)类似物是IDO的竞争性抑制剂(Cady，S.G.and Sono，M.Arch.Biochem.Biophys.1991291，326)。

干扰素γ是若干潜在的IDO表达诱导剂中的一种。在高水平干扰素γ刺激的持续火化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度。因而，也降低了5-羟色胺的产生。与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积(也由IDO诱导)相结合的这些变化有助于神经病学/精神病学病症的发生并且是多种心境障碍的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的慢性病相关症状的因素，所述慢性病例如是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、阿尔茨海默病、多种类型的抑郁症和癌症(Wirleitner，Curr.Med.Chem.2003，10，1581)。

IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶体状中紫外线滤器生物合成中的第一个酶，并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸葡萄苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器加合物的量随着年龄而增加(Takikawa et al.Adv.Exp.Med.Biol.1999，241，467)并且已经报道了这些紫外线滤器加合物会导致称为与年龄相关的核性白内障的晶体状逐渐浑浊。IDO抑制剂将阻止该自然过程(Takikawa et al.Exp.Eye Res.2001，72，271)。

IDO表达还涉及通过阻止局部T-淋巴细胞增殖而进行的免疫应答的抑制。T-淋巴细胞对色氨酸的缺乏非常敏感并且在色氨酸缺失条件下，T-淋巴细胞停滞在细胞周期的G1期。这种T细胞介导的免疫应答的抑制是导致许多疾病的因素，所述疾病包括自身免疫性疾病、异体排斥反应、神经退行性病症、抑郁症、细菌感染(例如人免疫缺陷病毒HIV)和癌症(Swanson et al.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.200330，311)。IDO抑制剂可以用于调节T细胞介导的免疫应答。此外胎盘中的IDO的活性对于避免胎儿的异体排斥反应很重要，IDO抑制剂1-甲基-L-色氨酸的给药(1MT)从而出现的胎儿排斥反应证明了上述观点。

已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。来自预先免疫小鼠的小鼠肿瘤细胞已经显示可以通过表达IDO保护其不受排斥反应，通过1MT的给药消除了上述效应。然后通过IDO抑制剂的伴行给药改善了癌症治疗的有效性(Uyttenhove et al.Nat.Med.2003，9，1269)。

IDO抑制剂可以用于心境障碍的抑制以及治疗其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染、诸如莱姆病和链球菌感染等细菌感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼镜疾病状态(例如白内障核语年龄相关的黄化)以及自身免疫性疾病。

可以使用多种体外分析(例如参见Takikawa，et al.J.Biol.Chem.1998，263，2041)来筛选(例如高通量筛选)或者测试反应参物或从天然来源得到的提取物的IDO抑制剂活性或确定IDO抑制动力学。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含(E)-4-(β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂及其制备方法。

本发明关注本文所述的化合物、其互变异构形式、以及其结构类似物、其药物可接受的盐和含有至少一种该化合物、类似物或盐的药物可接受的组合物用于抑制IDO并在治疗或预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病中的用途。这样的疾病包括，但不限于肿瘤性疾病、癌症、眼睛疾病、自身免疫性疾病、心境障碍、抑郁症和焦虑症。用途包括体内和体外应用，以及在制造药物和IDO抑制剂和组合物中的用途。

本发明提出的含(E)-4-(β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂，结构式如下：

其中，R为下述中任意一种：