[发明专利]ADAM9基因对于腺样囊性癌的重要性

说明书

技术领域

本发明涉及作为癌症指示基因表达的检测，涉及一种防止临床常见的口腔涎腺恶性肿瘤 ——腺样囊性癌转移的方法，具体地说是采用免疫学手段检测肿瘤的生物标志物以预测肿瘤 转移潜能，并且采用基因沉默技术抑制肿瘤细胞中的转移相关基因，从而逆转肿瘤细胞转移 特性的方法。

背景技术

腺样囊性癌是恶性程度较高的涎腺上皮性肿瘤，好发于腮腺、颌下腺、舌下腺以及腭腺 等小涎腺，具有局部侵袭性强、血行性转移率高、长期预后较差等典型临床特性，局部浸润 和远处转移是患者术后复发和死亡的主要原因。深入研究其侵袭、转移机制对患者预后的评 价及治疗方案的制定具有重要意义。目前，有一些文献报道采用某些药物干预手段可以在动 物实验中抑制涎腺腺样囊性癌的转移，也有一些文献报道了某些基因的过度表达与涎腺腺样 囊性癌的转移生物学行为有关。

现有文献报道采用的药物干预手段可以在体内外实验中一定程度地抑制涎腺腺样囊性癌 的转移，但是这些研究对于药物作用的靶分子以及作用机制并没有很好地阐明。同样，尽管 许多文献报道了一些基因的过度表达与涎腺腺样囊性癌的转移生物学行为有关，但众所周知， 肿瘤转移发生是各种原因导致多基因突变累积和相互作用形成的基因网络调控的结果，大量 下游基因都可能在一些关键基因变化的影响下出现异常表达，如果针对这些基因进行干预很 难达到有效逆转肿瘤转移特性的效果，只有寻找到信号通路中的关键因子才可能对肿瘤转移 的分子机制进行阐明，只有针对性地对于这些关键基因进行特异性地干预，才能安全、有效 地抑制肿瘤转移。

因此，目前这些研究的局限性在于，对于涎腺腺样囊性癌转移的药物治疗缺少靶向针对 性，没有理想的、有效的治疗靶标和治疗手段。

发明内容

本发明涉及作为特定癌症表型指示因子的基因表达水平的检测。本发明的基础部分在于 这样一种现象，即ADAM9基因表达水平的升高表明是侵袭性的癌症表型，并且细胞的迁移性 和/或移动性增强。侵袭性表型的非限定性例子包括原发性肿瘤块扩展到周围组织，其细胞 作为转移瘤的一部分侵入到不同类型的组织内。在某些实施方式中，本发明适用于人，如患 有或疑似患有癌症的人。在某些特殊实施方式中，本发明适用于腺样囊性癌对象。

在第一方面，本发明提供了通过确定ADAM9基因表达水平升高或高于正常值从而将一个 或多个细胞鉴定或分类为侵袭性和/或迁移性潜能升高的方法。通过与ADAM9表达的其它合 适测量值相比较来确定ADAM9的表达水平是否升高。其中包括与其它对象或一群这类对象同 一类型的癌细胞内ADAM9的表达水平相比较。在某些实施方式中，对象是患有同一种癌症但 未发生癌症转移或复发的一群人。通过对这类对象或这类对象群的样品，如固定的样品，进 行回顾性分析就可以很容易地完成这项工作。还可以与未发生转移或癌症复发的对象的细胞 样品内表达水平的ADAM9表达水平数据库来比较。另外一种比较方法是与ADAM9表达的阈值 水平来比较，在该水平或该水平以上表明转移、侵袭和/或迁移的可能性增加。

因此，本发明可用于将一个或多个细胞鉴定或分类为侵袭前细胞，和/或侵袭和/或迁 移潜能升高的细胞。可将这些细胞来源的对象鉴定为具有潜能升高的侵袭前癌细胞的对象。 另外，本发明可用于将一个或多个细胞鉴定为侵袭性细胞。在某些实施方式中，一个或多个 细胞是得自于对象的原发癌细胞，如原发腺样囊性癌细胞。本发明的这一方面可用作原发癌 细胞侵袭潜能或转移潜能的早期预测因子或指示因子。它还可用作癌症复发可能的预测因子 或指示因子，如癌症还未复发的对象。复发可能是未检测到的转移或微小转移的结果，这些 转移在后来被确定为癌症复发，不论是局部的、区域的，还是远端的。

在另一方面，检测ADAM9的表达水平可与结节状况联合作为侵袭或转移潜能的组合预测 因子。因此，本发明可用于确定(1)至少有一处原发癌的对象是否患有向一个或多个淋巴结 扩散的癌症，以及2)原发癌一个或多个细胞内ADAM9的表达水平。如果一个对象是“淋巴结 阴性的”(淋巴结处未检测到癌症)，并且癌细胞内的ADAM9表达水平很高或者高于正常值， 那么这种癌细胞被鉴定为具有升高的侵袭、迁移和/或转移潜能。但是，本发明并不限于这 一种组合评价方法，因为“结节阳性”与ADAM9表达水平升高的组合也预示侵袭、迁移和/ 或转移的潜能。