[发明专利]取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物以及在制备镇痛药物中的应用。

背景技术

严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋，通过伤害性信息传 递信使的冲动，传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。严重的急慢性疼痛包括肿 瘤疼痛、术后疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者，是目前 临床一大难题。

临床使用的镇痛药物大致可分为以下三类：1)非甾体消炎镇痛药2)阿片类镇痛药 3)其他非阿片类的镇痛药，包括：局部麻醉药，抗抑郁药，抗癫痫药等。

目前，针对急性疼痛和癌症疼痛临床主要应用阿片类镇痛药。阿片类镇痛药物的成瘾 性及呼吸抑制，胃蠕动减少等副作用，限制了它的广泛使用。在各种慢性非癌症疼痛和 神经性疼痛的治疗方面，阿片类镇痛药或非甾体消炎镇痛药的治疗效果很难令人满意。 因此，寻找既能保持强镇痛效应，又能克服阿片类镇痛药和非甾体消炎镇痛药的诸多副 作用，安全用于临床的广谱镇痛药物，已经成为镇痛领域的主要研究目标和创新药研究 热点方向。

近年来，国外的一些大制药公司，如默克公司，辉瑞公司等纷纷投巨资开发新型非 成瘾性中枢镇痛剂，也取得了一定的进展。例如：2005年美国FDA批准钙离子通道拮抗 剂(Ziconotide)上市，用于治疗其他药物无效或耐受的严重慢性疼痛，该药物存在易引 起体位性低血压等副作用。但现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求， 尤其是对于某些癌症疼痛、严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛，目前还没有合适的，安 全有效的镇痛药物，因此需要不断地开发化学结构新颖的，毒副作用小，治疗范围广， 安全用于临床的非成瘾性镇痛类药物，以满足不同疼痛患者的需要。同时，非阿片类镇 痛药物具有日益发展的巨大市场，如有新颖的镇痛药物问世，亦将产生很大的社会效益 和经济效益。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一类取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，以克服现 有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷，以解决临床难题。

本发明需要解决的技术问题之二是公开所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物作为新型 镇痛药物的应用。

本发明所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或 盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：

其中：

结构通式中，C₁和C₂为手性碳原子，通式中化合物代表：(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、 (1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六种异构体中的一种；

R代表：C₁-C₅的直链或支链的烷基，其中烷基上的氢原子可以任选被1-3个氟原 子、氨基或羟基取代；

R₁，R₂，R₃分别代表：H、F、Cl、C₁-C₃的烷基或C₁-C₃的烷氧基，烷基部分的氢原 子可以任选被1-3个氟原子取代，且R₁，R₂和R₃不同时为H原子；

Ar代表：

中的一种。

其中：

R₄代表：H、F、OH、OCH₃、OC₂H₅、OCF₃、NHCOCH₃、NHSO₂CH₃或NHSOCH₃；

X代表：CH₂、S或NH；

所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物包括：

I-1  (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、

I-2  (1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇、

I-3   (1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-1-醇、