[发明专利]帕潘立酮中间体的合成方法

权利要求书

1、一种帕潘立酮中间体的合成方法，该中间体为3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮，其特征在于包括下述步骤：

第一步：在溶剂中，2-氨基-3-羟基-吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯用酸催化环合，得化合物3；

第二步：在溶剂中，化合物3的吡啶环用过渡金属催化剂进行催化加氢，得化合物4；

第三步：在溶剂中，用氯化试剂对化合物4的伯醇进行选择性氯化，得3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮；

反应式如下：

2、根据权利要求1所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于：第一步中，所述的溶剂为苯、甲苯、氯苯或二甲苯，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。

3、根据权利要求1或2所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于：所述的第一步中的催化环合反应为：2-氨基-3-羟基-吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯中加入酸，酸与2-氨基-3-羟基-吡啶的重量比为0.01～0.5：1，加热至120～150℃，搅拌8～10小时，温度降低至110～120℃，趁热过滤，滤液降至室温静置过夜，过滤后得固体，固体在30～50℃真空干燥8～12小时，得化合物3。

4、根据权利要求1所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于：第二步中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或水，过渡金属催化剂为瑞尼镍，钯碳，铑碳或铂碳。

5、根据权利要求1或4所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于：所述的第二步中的催化加氢反应为：在氮气气体保护下，化合物3中加入过渡金属催化剂，过渡金属催化剂与化合物3的质量比为0.01～0.5：1，通入氢气在50～60℃反应40～60小时，趁热过滤，滤液浓缩后得到化合物4，3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮。

6、根据权利要求1所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于：第三步中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、水、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，所述的氯化试剂为二氯亚砜、氯化氢气体、浓盐酸、浓盐酸和氯化锌的混合物、三苯基膦/四氯化碳中的一种。

7、根据权利要求6所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于：所述的选择性氯化反应为：化合物4中加入氯化试剂，氯化试剂与化合物4的重量比为0.2～5：1，在20～160℃搅拌8～10小时，倒入冰水中，冷却后加入固体碳酸钠，调pH至弱碱性，分液，有机相浓缩后得固体，固体在30～50℃真空干燥8～12小时，得3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮。