[发明专利]托特罗定及其酒石酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物托特罗定[(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法。

背景技术

托特罗定(tolterodine，1)是化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的通用名称，其结构式为：

托特罗定(tolterodine，1)

托特罗定(tolterodine)是美国法玛西亚(Pharmacia)公司开发的对膀胱具有高度选择性的竞争性M(毒覃碱)受体拮抗剂，能竞争性地与M受体结合，从而阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合，可有效抑制逼尿肌的收缩，从而缓解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，其代谢产物对M受体的选择性更强。由于其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。

例如，美国专利US5382600公开了一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，以反式肉桂酸为起始原料，与对甲酚环合得到3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后经碘甲烷甲基化开环，氢化铝锂对酯基还原，羟基对甲苯磺酰化，二异丙胺取代，三溴化硼脱甲基保护等6步反应得到消旋托特罗定，最后用L-(+)酒石酸拆分得托特罗定酒石酸盐。

专利WO9829402公开了一种与上述美国专利使用相同起始原料的制备方法，该法也是先制得3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用二异丁基氢化铝还原得6-甲基-4-苯基色满-2-醇，再在Pt/C存在下与二异丙胺还原胺化等4步反应得消旋托特罗定游离碱，经L-(+)酒石酸拆分得目标产物。

专利WO2008020332公开了一种以3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮为原料的合成方法，其用NaBH₄还原可得2-(3-羟基-1-苯丙基)-4-甲基苯酚，再经甲磺酰化，二异丙胺取代等四步反应制得消旋托特罗定，经拆分得目标产物。

上述几种方法反应条件都很苛刻，且反应危险性高、操作难度大，使托特罗定难以实现大规模的工业化生产。

专利EP1693361公开了一种以3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺为原料的合成方法，3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺在碱性条件下与对甲酚醚化得N，N-二异丙基-3-苯基-3-(4-甲基苯氧基)丙酰胺，经重排，还原三步反应得消旋托特罗定，拆分得目标产物。此路线不足之处是原料不易得，3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺的合成就要4步，且总收率较低。

专利WO2007138440公开了一种以肉桂醛为原料的的合成方法，肉桂醛在N-甲基哌嗪作用下与对甲酚反应得6-甲基-4-苯基色满-2-醇，经还原胺化，拆分得托特罗定酒石酸盐。此合成方法虽然步骤简短，但拆分所得的托特罗定酒石酸盐的光学纯度仅有91％。

专利WO2007147547公开了一种以肉桂氯为原料的合成方法，其先与二异丙胺取代得N，N-二异丙基苯丙烯胺，再与对甲酚用甲磺酸催化得消旋托特罗定，拆分得目标化合物。此方法中所用的原料肉桂氯价格较高，增加了生产成本，且胺取代的步骤在其反应条件下易生成醚化副产物，应用受到限制。

发明内容

本发明所要解决的技术方案是提供一种化合物托特罗定[(R)-N，N-二异丙基-3-(2羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法，该方法步骤短，成本低、收率高，易于操作；且产品质量稳定，便于工业化生产。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：

一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：

A).将二异丙胺与化合物2活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取，然后减压浓缩，加入结晶溶剂，制得化合物3：

B).化合物3被还原剂还原，经淬灭反应，萃取，制得化合物1托特罗定游离碱：

C).化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定酒石酸盐。

所述步骤A)中的活化采用碱性金属试剂LiAlH₄、丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺；淬灭剂为水、NH₄Cl水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种；酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。