[发明专利]制备氨基甲酸2－(取代苯基)－2－羟基－乙酯的方法

说明书

本申请是申请日为2002年12月19日、申请号为02828112.8(国际申请号为PCT/EP02/14843)、发明名称为“制备氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯的新方法以及在所述方法中使用的新的中间体；还涉及所述氨基甲酸酯的多晶型物。

背景技术

氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯及其异构体已在美国专利5,698,588和5,854,283(其对应WO-97/26241)中描述为用于治疗中枢神经系统疾病的化合物，具体地讲用于治疗惊厥、癫痫、中风、肌肉痉挛、神经病痛以及偏头痛。这类化合物在苄基的位置上有一个不对称碳原子，该碳原子与苯环相邻，属脂肪族碳原子。该不对称碳原子优选为S-构型。在这类氨基甲酸酯中优选的化合物是(S)-(+)-氨基甲酸-2-(2-氯苯基)-2-羟基-乙酯，该化合物又称作RWJ-333369。该化合物和类似的光学纯氨基甲酸卤代2-苯基-1，2-乙二醇酯已在美国专利6,127,412和6,103,759中介绍过。

这些化合物通过以下方法制备：将适当的取代苯基-1，2-乙二醇与碳酸二甲酯反应，生成相应的碳酸苯基-1，2-乙二醇酯，其随后与适合的胺反应生成两个氨基甲酸酯的区域异构体，所述异构体必须通过柱色谱分离。立体异构纯化合物通过类似方法从纯对映体原料制备。该方法生成由两个区域异构产物组成的混合物，其中一个异构体需除去，该异构体对收率有不利影响。两个区域异构终产物均需通过色谱分离，该分离是一个烦杂的过程，在大规模生产中尤其如此。

本发明的一个目标是提供一种方法，该方法不仅避免分离步骤以及伴随而来的不需要的区域异构体的损失，而且还能得到高收率和高纯度的终产物，尤其是得到高纯度对映体。另一个目标是提供能够扩大到大批量生产规模的方法，以便提供采用便于制备的原料或市售原料的方法。提供节省成本而不会产生有害的或难以除去的副产物的方法也是一个目标。本发明的另一个目标是提供纯化步骤为数不多的方法，具体而言其中部分或所有的中间体无需纯化的方法。再一个目标是提供避免使用过量的原料和溶剂的方法。

通过本发明的方法这些目标已经实现。

药物，又称作活性药用成分，可以多晶型物出现。在几乎所有情况下，一种特定的多晶型物的性质与无特定多晶型物的活性成分性质不同，或与活性成分的另一种多晶型物的性质也不同。有关溶解性、稳定性、流动性、可处理性、可压缩性等方面的性质可能不同。而已知这些性质差异又影响到由该活性成分制成的制剂及其最后或最终剂型的性质。许多国家负责药物审批的当局要求对每一种药品所用的活性成分进行完整的鉴定，包括多晶型物的鉴别与控制。如果多晶物在成品中出现，药物审批当局要求所述活性物质的制造商至少控制其合成工艺，以便使各种相应的多晶型物(如果存在)在批与批之间的百分率一致，并符合法定的药物技术要求。如果在合成过程中不受到控制，给出的多晶型物的百分率就可能波动，从而影响活性物质和药物成品的性质，以致其不再符合法定的药物标准。因此具体就存在恒定量多晶型物来说，要对合成工艺技术要求和终产品进行严格的控制。

许多活性物质不存在多晶型，新的化学活性成分是否存在多晶型物不容易预测。工艺参数的变动会导致在终产品中存在不同程度的多晶型物，这如上所述是不需要的。因此掌握多晶型物的存在及其特征的知识是必须达到的目标。

非常意外的是，现发现(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯以可加以分离和表征的多晶型物形式出现。在另一方面，本发明提供制备这些多晶型物的实用性可重复的方法。

发明内容

本发明涉及制备式(I)化合物的方法，

其中：

R为卤基；

R¹和R²独立为氢或C_1-4烷基，任选由苯基或取代苯基取代，其中取代苯基的取代基选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、硝基和氰基；

所述方法特征在于以下步骤：

(a)用适合的酯变醇还原剂还原下式的酯：

其中：

P是适合的醇保护基团；

R³为C_1-4烷基；

从而得到下式的醇：

(b)将式(III)的醇与下式的羰基化合物反应；