[发明专利]含有万古霉素的结肠靶向微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以万古霉素为活性成分的结肠靶向微丸，用于治 疗由于长期服用广谱抗生素所致难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎。

背景技术

难辨梭状杆菌是一种以芽孢形式存在、产毒的革兰氏阳性厌氧 菌，随着广谱抗生素的广泛使用，由抗生素引起的难辨梭状杆菌性结 肠炎日益增多。目前用于治疗难辨梭状杆菌性结肠炎的药物主要有甲 硝唑和万古霉素，两者治愈率均在85％以上，万古霉素疗效略好于甲 硝唑，但由于甲硝唑价格便宜且临床易获得，因此甲唑以成为临床用 于治疗难辨梭状杆菌性结肠炎的首选药物。随着甲硝唑在临床上的广 泛使用，其耐药性日益严重，导致其治疗难辨梭状杆菌性结肠炎的疗 效逐步减退。对于甲硝唑治疗无效的难辨梭状杆菌性结肠炎的治疗， 唯一有效的途径是通过口服万古霉素进行治疗。

万古霉素(Vancomycin)是由东方链霉菌菌株产生的一种糖肽 类窄谱抗生素。主要对革兰氏阳性菌有效，如金黄色葡萄球菌和表皮 葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)以及链球菌(包括化脓性链球菌、 肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌)、棒状杆菌、梭状芽孢杆 菌(对难辨梭状芽孢杆菌高度敏感)、放线菌、链球菌属、牛链球菌、 肠球菌、类白喉菌等。对革兰氏阴性杆菌、分支杆菌或真菌无效。万 古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥速效杀菌作用。万古霉素口 服后胃肠道吸收差，肌肉注射可引起局部疼痛，因此目前万古霉素主 要制成静脉注射给药。由于万古霉素口服后在胃肠道几乎不吸收，因 此在粪便中浓度高，故对难辨梭状杆菌性结肠炎的局部治疗有显著疗 效，口服万古霉素主要应用于甲硝唑治疗无效的难辨梭状杆菌性结肠 炎。目前市场上尚无口服万古霉素制剂供应，所以如需口服，可将注 射用万古霉素用蒸馏水溶解后口服，但是这种给药方式使万古霉素在 肠道给肠球菌提供广泛而长时间的耐药环境，从而易导致耐万古霉素 的肠球菌(VRE)的出现。

微丸制剂属于多单元剂型，具有受生理因素影响小、胃肠道分布 广、释药变异小、与胃肠道粘膜接触面积大等有点，特别适用于胃肠 道局部治疗给药。

发明内容

根据本发明的一方面，本发明提供了一种以万古霉素为活性成分 的结肠靶向微丸制剂，该微丸制剂通过将活性成分万古霉素定位释放 于作用靶部位结肠，不仅提高了疗效，更重要的是避免了活性成分万 古霉素暴露在非作用部位胃、十二指肠及小肠等部位，从而有效降低 了耐万古霉素肠球菌(VRE)的发生率，目前尚未见有关万古霉素结 肠靶向微丸的相关报道。

本发明含有万古霉素的结肠靶向微丸，由不含活性成分的空白丸 芯、含活性成分万古霉素的涂药层、以及结肠肠溶性包衣层构成。

其中，所述涂药层包括万古霉素0.5～25wt.％、抗粘剂2～20wt. ％和丙烯酸甲酯共聚物55～97.5wt.％。

其中，所述万古霉素包括万古霉素的盐类、和万古霉素的衍生物。 所述万古霉素的盐类为盐酸万古霉素；所述万古霉素的衍生物为盐酸 去甲万古霉素。

其中，所述结肠肠溶性包衣层包括丙烯酸甲酯共聚物25～ 97.5wt.％、抗粘剂0.5～60wt.％和增塑剂2～15wt.％。

所述涂药层或结肠肠溶包衣层中的抗粘剂优选用滑石粉；所述结 肠肠溶包衣层中的增塑剂可选用柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1， 2-丙二醇，优选柠檬酸三乙酯。

其中，所述空白丸芯为蔗糖型药用微丸。

本发明优选下列物料和配比制备：

涂药层(重量百分比)：万古霉素5～15wt.％，抗粘剂5～10wt. ％，丙烯酸甲酯共聚物75～90wt.％。

结肠肠溶包衣层(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物40～94wt. ％、抗粘剂1～50wt.％、增塑剂5～10wt.％。

最优选为：

涂药层(重量百分比)：万古霉素10wt.％％、抗粘剂8wt.％、 丙烯酸甲酯共聚物82wt.％。

结肠肠溶包衣层(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60wt.％、 抗粘剂30wt.％、增塑剂10wt.％。

为达到较好的成品质量，涂药层、结肠肠溶包衣层与空白丸芯的 之间要保持一定的重量比。

涂药层应是空白丸芯的1～30wt.％，更优选是空白丸芯的5～20 wt.％，最优选是空白丸芯的10wt.％。