[发明专利]青藤碱静脉输液制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于静脉注射的药物，特别是涉及一种治疗风湿病和其它 具有慢性炎症病理机制存在疾病的静脉注射液。

背景技术

青藤碱(sinomenine)是从防己科植物青藤Sinomenium acutum(Thunb.) R.et Wils.的茎和根中提取的生物碱之一，是一种已知的药用物质。现代药理 学研究表明，青藤碱具有多种药理作用。概括起来讲，目前已经知道的青藤碱 的主要药理作用如下：抗炎、免疫抑制、降压、抑制中枢、抗心律失常等作用。

盐酸青藤碱具有以下药理作用：

1.抗炎作用：可抑制急性渗出和慢性增生性炎症；能显著抑制5-HT血管 通透性增加作用，抑制前列腺素的合成与释放；作用于成纤维细胞膜上H2受 体，抑制成纤维细胞增生；能明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀以及甲醛性 和蛋清性关节炎；抑制肉芽组织增生，可明显加速细菌性关节炎的消退。

2.镇痛作用：对电刺激法、热板法、光刺激法及醋酸扭体法所致小鼠各种 疼痛反应均有明显的镇痛作用。

3.免疫调节作用：可抑制巨噬细胞的吞噬功能并抑制炎症介质IL-1、IL-6、 TNF的产生；可抑制抗体溶血素生成、淋巴细胞转化及巨噬细胞合成炎症介质 PGE2、LTC4和氮氧化合物；可拮抗T淋巴细胞增殖并抑制其合成IL-2；可抑 制关节滑膜增殖及滑液分泌；可抑制机体免疫排斥反应，延长移植后的存活时 间。

4.组胺释放作用：可促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组织胺。

5.快速降压作用：给犬、大白鼠和兔静脉注射盐酸青藤碱有明显的快速降 压作用。

青藤碱的各类制剂在临床中已有广泛应用，目前上市的主要制剂有：1.盐 酸青藤碱肠溶片，2.盐酸青藤碱缓释片，3.盐酸青藤碱注射液。前两种剂型已 较成熟，其临床疗效和不良反应医生已比较熟悉，注射液为肌肉注射制剂，每 支药液2ml含盐酸青藤碱50mg，其浓度为2.5wt％，常规肌肉注射每次最大注 射剂量50mg(2ml)，每日最大注射剂量为100mg，肌肉注射较口服通常具有 快速、生物利用度高的优点，但由于肌肉注射时仍有部分药液可能直接入血， 导致严重的不良反应，例如过敏性休克、速发的皮肤过敏反应等的发生。由于 肌肉注射剂存在上述严重的副作用，制约了该药在临床治疗中的广泛应用，许 多患者也因此无法接受治疗的有效剂量和达到及时、方便、安全和有效的治疗。 鉴于此，注射剂上市15年来，临床医生在实际工作中发现并发展了该药的多 种新用途和给药方式：如离子导入法；首次注射半量使用可减少不良反应的发 生；关节腔内注射给药；穴位注射给药以及病灶局部注射给药等方法(李蕴麟， 风湿与骨关节病正清风痛宁定点介入疗法，第六界中国中西医结合风湿病学术 会议论文汇编，2006.9)，但无论给药方式怎样改变，仍有两大难题困扰临床医 生和患者，即不便每日多次注射和不可避免地出现的不良反应。

青藤碱的药物不良反应(ARD)有多种表现形式(程宗琦，缪丽燕.正清风 痛宁不良反应及文献分析.抗感染药学，2007，12(4)：184-186)，但从发生 的比例来看最常见的药物不良反应包括皮肤过敏反应和过敏性休克、粒细胞碱 少、妇女经期延长、心率失常、耳鼻喉过敏、血小板减少性紫癫、急性造血功 能障碍(肖文星等.正清风痛致急性造血功能障碍.药物不良反应杂志，2006， 2(8)1：62)、剥脱必皮炎(施生文，叶松年.正清风痛宁致剥脱性皮炎治疗 无效死亡1例.海峡药学杂志，1999，11(1)：61)、口干、疲倦、嗜睡(胡永 红等.正清风痛宁治疗骨关节炎的疗效及副作用.中国康复，2001，6(16)2： 85-88)、等。

程宗琦文献综述63例青藤碱不良反应构成比如下表1

表1程宗琦报道青藤碱ADR发生情况及构成比(n)

从以上数据可以看出，不良反应的构成主要是过敏性皮疹(74.64％)和过 敏性休克(11.11％)，其它不良反应所占比例均较低。7例过敏性休克均发生 在肌肉注射之后。

过敏性休克虽然发生率虽然低于常见的皮肤过敏反应，但确属非常严重的 不良反应，临床医生对具有此类不良反应药物的应用十分谨慎，或者在不得已 的情况下才使用。自注射剂上市15年来，如何降低其不良反应的发生率以及 消除严重的不良反应(如过敏性休克)，一直是青藤碱临床安全应用中的难题。