[发明专利]治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物

说明书

本申请是申请日为2004年11月3日的发明创造名称为“治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物”的中国专利申请(国家申请号为No.200480032415.1，国际申请号为PCT/SE2004/001589)的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗由隐匿性(silent)胃食管反流引起的睡眠障碍的新方法。特别地，本发明涉及特定的咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物在所述治疗中的用途。

背景技术

已经证明，复发性反流症状发作对睡眠质量具有负面的影响。直立或仰卧均反流(白天和夜间)的患者比直立(白天)反流患者食管粘膜损伤程度更深。睡觉期间唾液分泌的减少，吞咽次数的减少和食管清除时间的延迟促成了这种更深程度的食管粘膜损伤。大约50-60％的胃食管反流疾病(GERD)的患者的睡眠受到影响。作为其症状/睡眠障碍的结果，这些患者在白天可能会功能受损。

已知即使是非GERD患者，酸的浸渍也会引起觉醒(Orr et al，Gastroenterology，86，814-819，1984.)。因此，患者可能会告诉医生具有睡眠障碍但没有GERD症状。大约有5％的美国人具有睡眠障碍，据估计，这其中的50％可能有中断睡眠的潜在的酸反流。睡眠问题可误导医生开出安眠药处方。由于安眠药对觉醒的压制，安眠药实际上可增加酸接触时间，已经证明，在深睡眠水平时，酸清除时间被逐渐地延长(Orr，1984)。这最终可增加发展为食管炎(Johnson，DeMeester，AmericanJournal of Digestive Diseases，23(6)，498-509，1978)、食管溃疡、Barrett’s食管和类似病症的风险。

目标患者群也包括具有经常性觉醒的分段睡眠的患者。睡眠会引起部分记忆缺失，这暗示即使患者不能回忆起曾有反流发作，反流发作仍然是使睡眠中断/分段的原因。

在反流性喉头炎和酸哮喘患者中可见到类似的机制，这些患者中实际上不到50％的人真正经历过胃灼热。

安眠药的副作用(如，成瘾性、生活质量和生殖力下降)已经被确认，因此需要其它治疗睡眠障碍的方法。

发明内容

本发明涉及由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍，这与夜间GERD/胃灼热相关的睡眠障碍有明显区别，因为这些患者是排除在外的。

因此，本发明涉及通过给予患者治疗有效量的特定的咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者。

换言之(In order words)，本发明涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者，即未经历胃灼热症状或其它典型的或传统的反流症状如反胃(regurgitation)的患者。反流事件可导致所述患者醒来，或睡眠水平(觉醒)改变。

我们惊奇地发现，即使反流发作与胃灼热、反胃或酸味觉无关，酸性内容物反流到食管也会引起觉醒/唤醒。这会导致睡眠质量降低、生活质量和生殖力降低的睡眠障碍。

因此，本发明提供了独一无二的特性i)改善睡眠ii)降低发展为食管炎的风险iii)预防Barrett′s食管/腺癌(adeno carcinoma)的发展，和iv)最终减少此类患者的安眠药的使用

本发明第一个公开了内源性酸分泌和睡眠障碍和/或觉醒的关系，并将觉醒和患者的EEG、EOG、EMG和/或EKG以时间关系联系起来。

活性成份

一定数量的治疗胃食管反流疾病的新型的药物现在在进行临床评价。这些药物包括暂时降低食管括约肌松弛-还原药(transient loweroesophageal sphincter relaxation-reducing agents)、5-羟色胺能制剂/促运动剂、钾竞争性酸阻滞剂、粘膜保护剂、组胺H3激动剂和抗胃泌素剂(NVakil，Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 19 Issue 10 Page1041-May 2004)。现在意外地发现，原来用于治疗胃肠道疾病的钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，特别适于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍。

因此，本发明第一方面涉及钾竞争性酸抑制剂在治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍中的用途。