[发明专利]能够控释活性成分的可分割的盖仑制剂形式

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂新盖仑制剂形式的研究和开发领域。

本发明涉及能够控释活性成分的可分割的盖仑制剂形式。

背景技术

具有活性成分的控制释放例如延长释放、延迟释放或顺序释放的药物 组合物已经为人所知很长时间了。具体地讲，这些组合物能够避免活性成 分在血液中出现峰值并能在人体内维持稳定的血液浓度。其包括减少由于 “峰效应”而引起的不希望的作用，所述“峰效应”可能伴有与活性成分的血 浆水平变化有关的水电解质和代谢型问题。与立即释放形式相比，控释形 式是尤其有利的，这是因为对于某些患者而言，其避免了升高并且持续时 间短的、其影响被证明在某些病变的治疗中是有害的活性成分血液浓度。

可分割的盖仑制剂形式，如可分割的片剂具有诸如断裂线之类的特征， 其使得所述盖仑制剂形式可以被分裂开并产生一些包含几乎等量活性成分 的几乎等质量的部分。片剂的再分割是盖仑制剂学科中的一个常规但又反 复出现的问题。通常使用带有断裂凹槽的片剂，该断裂凹槽使得可以容易 地断开和获得包含精确和等量活性成分的分割剂量。

本发明所要解决的问题是提供一种同时具有常规但相克的性质，即可 分割性和控释性的盖仑制剂形式。

EMEA(欧洲药品管理局(European Medicines Agency))的 CPMP/QWP/604/96指令明确不建议将可分割性和延长释放性结合到同一 个盖仑制剂形式中：“将延长释放的剂型再分割的做法是不利的，但是在一 些例外的情况中其可能是合理的。”

虽然具有相对深的断裂凹槽的片剂使得可以容易地分割所述片剂并且 在各分割剂量中具有精确数量的活性物质，但是，这些具有深的断裂凹槽 并且以分割剂量形式应用的可分割片剂的表面积会明显增加，所增加的表 面积与断裂表面相对应，其可达到总表面积的20％。在分割剂量的情况中， 表面积的这种显著增加对活性物质的释放特性具有很高的破坏性影响。因 此，在因为再分割而使总表面积明显增加的情况中，分割剂量中活性成分 的控制释放被改变，从而使所述分割剂量不再具有或仅部分具有所需的性 质，特别是线性控释。因此，使用具有相对深的断裂凹槽的可分割片剂使 得不能确保不出现患者不可接受的性质和功效。

为了改善与控释盖仑制剂形式的再分割有关的问题，一直设想使用溶 液盖仑制剂。特别是研制了一种新型的控释可分割片，以使得在再分割时 由于产生断裂表面而导致的总面积的增加尽可能地小(FR2462908)。该长 椭圆形的片剂具有2.5至5/0.9至2/1的精确的长/宽/高相对比。此外，使 其宽度不超过长度的2/3，并且将凹槽的总深度调节至其高度的1/3至1/2， 从而使得断裂表面的面积和可能的碎片数的乘积不高于未分割片剂的外表 面积的15％。然而，由于断裂面的面积小而使这些可分割片容易分割，所 述片剂倾向于在分割条处破碎，这在工业加工过程中是不利的。

因此，本发明所要解决的问题是提出一种改变的策略以便能够避开现 有控释可分割片的研制中的固有问题，其目标在于至少部分克服与片剂再 分割成分割剂量有关的缺点。这种改变的策略是以盖仑制剂形式的药物组 合物的独创性为基础的。

发明内容

本发明涉及一种可分割的盖仑制剂形式，例如可分割的片剂，其具有 控制的释放并且包含一种或多种活性成分和如下赋形剂：纤维素衍生物聚 合物和粘合剂。这种新盖仑制剂形式的特征在于不管其是否被再分割，其 都具有相同的溶出性质。例如，延长释放的可分割片剂的未分割形式和通 过分割获得的所述形式的一部分具有相同的溶出性质。

在本发明的上下文中，“相同的溶出性质”被理解为是指具有无统计学 显著差异的变异系数的溶出动力学。本发明相同的体外溶出动力学产生了 相同的血浆动力学。

本发明“活性成分”的措辞包括活性成分本身或其水合物、结晶形式中 的一种，以及这些物质中任何一种与可药用的酸形成的加成盐。

根据本发明，“活性物质”或“活性成分”的措辞非限制性地指如下治疗 剂族：抗生素、心血管药、镇痛剂、抗凝血药、抗血栓药、血管收缩药、 血管舒张药、抗肿瘤药、升血糖药和降血糖药、抗炎药、抗心律失常药、 抗血胆固醇药、维生素、矿物质，这些活性成分可以彼此联合。

本发明的活性成分优选地是降血糖药，尤其是治疗糖尿病的药物。该 活性成分更优选地是磺酰脲类化合物。