[发明专利]碳代青霉烯类衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及新的碳代青霉烯类衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。厄他培南是新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少和半衰期长等特点；但随着临床使用频率的升高，逐渐显示出了耐药性。其结构式如下：

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都较短，已经不能满足临床需要。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性包括耐药菌，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I(肾脱氢酶-I)稳定性的碳代青霉烯类衍生物。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或者C_1-4烷基；

R²代表羧基，-COOR⁷或者易水解的酯，其中R⁷代表羧基保护基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，氨基保护基或者易水解的酯；

R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，氰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6链炔基，C_3-8环烷基，

C_1-4卤代烷基，芳基，杂环基，-OR⁸，-CO₂R⁸，-COR⁸，-CONR⁸R⁹，-NR⁸R⁹或者-SO₂R¹⁰，

其中R⁸、R⁹分别独立的代表氢原子，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基

C_1-4烷基或者杂环基，R¹⁰代表C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，

杂环基或者-NR⁸R⁹。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或者甲基；

R²代表羧基，-COOR⁷或者易水解的酯，

其中R⁷代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或者二苯基甲基，

所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，氨基保护基或者易水解的酯，

所述的氨基保护基选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、重氮基、苯甲酰甲基或者3-乙酰氧基丙基，

所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；