[发明专利]一种磁性肿瘤靶向聚合物纳米囊泡及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型药物载体——磁性肿瘤靶向聚合物纳米囊泡及其制备方法，属高分子化学和生物医学工程领域。

背景技术

癌症是危害人类健康的最主要疾病之一，在中国59种癌症发病率在1981至2000的20年间升高了约45％，发病率达到245人/10万人，在2006年癌症已成为我国城乡居民的第一位死因。发展更加有效的癌症治疗手段对促进国人健康具有重大意义。

抗癌药物化疗是除手术以外最重要的癌症治疗手段，然而直接施药在肿瘤化疗上存在着难以克服的缺点：体内循环的半衰期过短；对肌体的健康组织及细胞具有很强的毒副作用；容易产生肌体内免疫排斥反应而使药物降低甚至失去疗效。目前来看，采用高效药物载体负载、通过实现抗癌药物的靶向控释来大幅度提高疗效减少副作用是最佳的解决方法之一。

在高效药物载体中，脂质体囊泡作为一种生物膜载药模型，历来是重点的研究方向之一并已部分地应用于临床，但其具有靶向性差和无法实现可控释放的致命缺陷。因此，由两亲性嵌段共聚物发展出来的新型纳米囊泡正在逐步兴起并开始取代脂质体成为研究和应用的焦点模型。不过，当前以药物靶向传输为目的设计的囊泡结构聚合物纳米粒子，其相关报道还是少之又少。

双亲分子由于其特殊的溶解性质在溶液中会自发集成为分子有序结构，其中一种表现为双层构型。当这些双层弯曲并封闭起来时就形成了一种新的构型。如果这些双亲分子是天然表面活性剂卵磷脂，形成的结构就称为脂质体；若是合成表面活性剂组，则称之为囊泡。其所用原料与胶束基本相同。

该结构类似于细胞，包括水相内核和疏水性外壳两部分，可以用来进行细胞膜的生物模拟、药物的封装及输送等等。相对于胶束，囊泡同样易功能化，其疏水性外壳亦可包负疏水性物质(包括药物)，但是其独具的水相内核却能够使其再包负亲水性药物，对于负载缩氨酸、蛋白质、低聚核苷酸和DNA等亲水性生物大分子进入细胞内部尤其有利，而且药物的内部包裹还可避免类似胶束表面的初期释放。此外，纳米级的聚合物微粒通过提高渗透性和持久性也可被动地在实体瘤中实现富集。

尽管如此，要实现良好的肿瘤靶向性仍然需要在材料和结构上进行改进。众所周知，实现活性肿瘤靶向的方法之一是用能够识别癌细胞膜上特定分子信号的特殊配体来修饰载体外层。目前，这类配体主要包括叶酸、缩氨酸(如环状五肽cRGD)、铁传递蛋白和某些抗体。该方法尽管能够显著提高细胞粘附力和细胞对胶束的吸收，但无法引导纳米微粒主动向肿瘤部位聚集。可以设想，如果在进入静脉后附加某些外力(如一定的外部磁场)作用，载体微粒就可以被有效地控制并导向肿瘤组织，从而大大提高药物传输的效果。

应用磁性纳米粒子进行肿瘤靶向化学疗法自上世纪七十年代起已整整持续繁荣了三十多年，个别研究甚至已经发展到了临床试验阶段。然而，在用作磁共振显像(可简写为MRI)造影剂时，粒子磁性偏弱、药物负载率低、释放效果差和粒径不易精确控制等主要问题尚待解决。因而需要更多地采用新技术和新方法来发展更为先进的功能化磁性载体。如前所述，聚合物纳米胶束和囊泡正是两种最为适宜的药物传输载体。不过迄今为止，强磁靶向囊泡的相关研究尚未开展。本发明中磁性肿瘤靶向聚合物纳米囊泡的研究得到了国家自然科学基金委海外青年学者合作研究基金(原杰出青年基金B，20728403)的支持。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有载药体系的不足，提供一种磁性肿瘤靶向聚合物纳米囊泡。

本发明的另一目的是提供上述纳米囊泡的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种磁性肿瘤靶向聚合物纳米囊泡，由以下组分制成：5～20份叶酸封端的聚乙二醇和聚乳酸的两亲性共聚物，1份超顺磁性纳米粒子，1份亲水性抗癌药物。

所述的叶酸封端的聚乙二醇和聚乳酸的两亲性共聚物的结构中，聚乙二醇段的数均分子量为1.0～1.35KD，聚乳酸段的数均分子量分别为10～16.5KD。

所述超顺磁性纳米粒子是超顺磁性四氧化三铁纳米粒子。

所述超顺磁性四氧化三铁纳米粒子是亲水性超顺磁性四氧化三铁纳米粒子或疏水性超顺磁性四氧化三铁纳米粒子。

所述亲水性抗癌药物为盐酸阿霉素或吉西他滨。