[发明专利]鳐血管生成抑制因子1功能区的制备及在防治肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于一种鳐血管生成抑制因子1功能区的制备及在防治肿瘤药物中的应用。

背景技术

血管生成是从原已存在的血管，如毛细血管和毛细血管后微静脉生成新血管的过程。控制正常组织血管生成的机制并不能控制肿瘤的血管生成，肿瘤血管生成是由肿瘤血管生成因子与肿瘤血管生成抑制因子共同调控的。

95％的癌症最后均形成肿块，称为实体瘤。实体恶性肿瘤细胞早期在无血管生长的情况下可通过周围组织的弥散作用来获得营养，肿瘤的体积一般不超过2～3mm³。当体积增至2～3mm³时，肿瘤已不能单纯依靠弥散获取氧气及营养物质，如果没有新生毛细血管生成，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。

新血管的形成是肿瘤转移的必要条件，肿瘤的浸润和转移依赖肿瘤血管的生成。随着肿瘤微血管密度的增加，肿瘤侵袭转移等恶性潜能也明显增加。微血管密度被认为是预测肿瘤转移、复发和预后的一项指标。肿瘤血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等，能促进肿瘤新生微血管的生长。

抗血管生成疗法旨在抑制肿瘤血管生长，使肿瘤得不到足够的营养和氧气而萎缩。当肿瘤半径萎缩到小于2mm，肿瘤细胞距离毛细血管0.2mm以上时，氧气将无法通过弥散作用抵达肿瘤细胞，肿瘤细胞既不能从肿瘤血管处得到营养和氧气，也无法从周围血管通过弥散作用得到营养和氧气，肿瘤组织于是发生退化或处于长期休眠期。与传统的治疗方法相比，血管生成抑制剂具有遗传稳定、特异性高和容易达到靶细胞等诸多优点，肿瘤血管生成的各个环节及其调节因子均可作为血管生成抑制剂的作用靶点。按照作用机制不同，肿瘤血管生成抑制剂大体可分为：抑制基底膜降解、抑制内皮细胞增殖功能、阻断血管生成因子、阻断内皮细胞特异性整合素和非特异性作用机制等。

近年来，我国的科技工作者也开始进行肿瘤血管生成抑制剂的寻找和研究工作，取得了可喜的进展。中科院上海药物研究所发现来源于天然产物的新化合物PAA、DYB、ZH-1等具有抑制新生血管生成作用，中山大学正在研发的内皮抑素已进入临床试验。期刊上也出现了多篇有学术价值的报道。

美国基因技术研究所的科学家在1989年成功克隆VEGF，1993年又制造出VEGF的抗体Avastin，2004年美国FDA批准Avastin上市，用于一线治疗转移性结、直肠癌。Avastin是一种抗血管生成的新型抗癌药，是一种人源性的单克隆抗体，其作用机制是抑制新生血管生成，从而阻断肿瘤生长的血液供应，抑制肿瘤生长与转移。与传统化疗药物结合使用，可延长结肠癌患者的生存期，这种“饿死肿瘤”的疗法被美国《科学》杂志评为2003年十大科学突破。王宁等通过VEGF单克隆抗体Avastin联合或不联合氟尿嘧啶对人类胃癌裸鼠原位种植模型的肿瘤生长和转移进行干预治疗，探讨Avastin对胃癌生长、转移和血管生成的影响。结果发现，和对照组相比，氟尿嘧啶单用组、Avastin单用组和联合用药组原位移植肿瘤重量明显降低.抑瘤率分别为37.52％、58.76％和98.51％。Avastin单用组和联合用药组微血管密度均比对照组明显减少(8.40±1.26和7.20±1.23vs 15.30±1.06)。Avastin和氟尿嘧啶联合应用不仅对原位肿瘤的生长抑制最为明显，而且对肝脏转移有显著的抑制作用。因此，Avastin和传统细胞毒化疗药物联合应用对胃癌的治疗效果更显著。

抗血管生成疗法治疗实体瘤目前已取得了巨大的进展，并且相对于传统的肿瘤治疗方法有许多优点，如不易产生耐药性，可抑制肿瘤转移，以血管为靶，对多种肿瘤有效等等。但是在临床应用中仍然有很多问题亟待解决：(1)使用周期长，用药剂量大；(2)大剂量长期用药使药物毒性加大；(3)费用相对较高，患者难以承受；(4)药物在体内的半衰期短，药物的使用剂量大和次数频。目前极需寻找能克服上述缺点的强效的血管生成抑制因子。