[发明专利]具有增效减毒特点的抗肿瘤组合药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有增效减毒特点的抗肿瘤组合药物，特别涉及到用于制备治疗脑神经 胶质瘤、肝癌和宫颈癌的药物的抗肿瘤组合药物，属于抗癌药物技术领域。

背景技术

神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤。对神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤呈浸润 性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除， 一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。神 经胶质瘤是脑部肿瘤的主要类型之一，由于血脑屏障的因素，主要化疗药物有替莫唑胺和替 尼泊苷等化疗剂，这些化疗剂都有高脂溶性并能通过血脑屏障的性质。但是，替莫唑胺(英 文Temozolomide)有包括致癌、致畸和生殖毒性在内的明显毒副作用；替尼泊苷(英文 Teniposide)或类似的依托泊苷(英文Etoposide)在治疗脑肿瘤中也存在恶心、呕吐等消化道 副作用，以及骨髓抑制毒性，不宜长期和大剂量使用。肝癌亦称肝细胞癌，是一种极具侵袭 性的恶性肿瘤，愈后较差，其发生发展与我国流行的乙型和丙型肝炎病毒感染密切相关。由 于肝癌发生时肝细胞已受到严重损害，致使治疗手段极为有限。迄今尚无正式获准有效治疗 药物。现行肝癌治疗药物阿霉素、氟尿嘧啶等治疗有效率过低，且无明显延命效果。宫颈癌 约占恶性肿瘤的2％，属于发病率较高的妇科恶性肿瘤。目前，由于单一治疗手段的局限性， 宫颈癌的治疗是以手术、放疗、化疗为主要手段。常用顺铂类(如卡铂)、氟尿嘧啶类(如 卡培他滨)作为化疗药物，有一定疗效，但存在比较明显的毒副作用。研发新型药物，增效 减毒，是肿瘤化疗药物长期而艰巨工作。

替尼泊苷是一种周期特异性的细胞毒药物，其作用机制是DNA拓扑异构酶II特异性抑制 剂，临床用于中枢神经系统恶性肿瘤神经母细胞瘤，胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤，以及恶 性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病的治疗。替尼泊苷是小分子化合物，分子量是656.6，而且脂 溶性极强，油水分配系数P的对数值log₁₀P是1.96，是其易于透过血脑屏障治疗脑细胞肿瘤的 关键性质。

1993年就有青蒿素类化合物对Ehrlich腹水癌细胞的细胞毒活性的报道：MTT法测得青 蒿素的半数毒性浓度IC₅₀是29.8μM，双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚等化合物的 IC₅₀则是12.2-19.9μM[Woerdenbag H.J.et al.Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells.J.Nat.Prod.1993；56：849-56]。另有文献报道，双氢青蒿素(又名 二氢青蒿素)对人乳腺癌MCF-7细胞有很强的抑制作用，利用SRB法测得IC₅₀为0.26μM， 抑制MCF-7细胞增殖的机制之一，是将细胞滞留在G0+G1期；青蒿素对MCF-7细胞增殖 仅有微弱抑制作用，但青蒿琥酯却有显著的抑制作用。利用SRB法测得青蒿琥酯对MCF-7 细胞增殖的半数抑制浓度IC₅₀为0.31μM，在1μM引起的细胞凋亡和直接的细胞毒作用明显 强于10μM青蒿素的作用[林芳，等.(1)二氢青蒿素对人乳腺癌MCF-7细胞的体外抑制作用. 中国新药杂志2002，11：934-936；(2)青蒿素和青蒿琥酯对人乳腺癌MCF-7细胞的体外抑 制作用比较研究.中草药2003，34：347-349]。研究还发现，经青蒿琥酯或双氢青蒿素体外作 用48小时，宫颈癌Hela细胞、子宫绒毛膜瘤JAR细胞、胚肌瘤RD细胞、卵巢癌HO-8910 细胞等四种肿瘤细胞生长受到显著抑制，用MTT法测得的半数抑制浓度IC₅₀分别是15.4-49.7 μM(青蒿琥酯)或8.5-32.9μM(双氢青蒿素)(Chen H.H.，et al.Inhibition of human cancer cell line growth and human umbilical vein endothelial cell angiogenesis by artemisinin derivatives in vitro.Pharmacol Res 2003；48：231-236)。说明青蒿素的衍生物是潜在的抗肿瘤药物。