[发明专利]一种吡喃葡萄糖苷化合物在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种化合物(I)，化学名为20-(S)-原人参二醇-3-[O-β-D-吡喃葡萄糖(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖]-20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，在制药中的新用途，具体地说是在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用。 

【背景技术】

脑血管重构是慢性高血压的重要病理特征，也是脑卒中的主要原因之一(Baumbach，G.L.，Heistad，D.D.，1989.Remodeling of cerebral arterioles in chronichypertension，Hypertension 13，968-972)，我们最近的研究发现，在双肾双夹(2k2c)易卒中型高血压大鼠模型中，基底动脉中膜发生了重构，基底平滑肌细胞(BASMC)的体积和血管中膜的横截面积都有增大，这表明非遗传性的高血压模型与遗传性高血压模型在脑基底动脉中膜有相似的形态学改变，其发生重构主要的机制是脑动脉平滑肌细胞增殖(Shi，X.L.，G.L.Wang，Z.Zhang，Y.J.Liu，J.H.Chen，J.G.Zhou，Q.Y.Qiu and Y.Y.Guan.2007.Alteration ofvolume-regulated chloride movement in rat cerebrovascular smooth muscle cellsduring hypertension.Hypertension 49，1371-1377.)。关于高血压中Ca²⁺内流与脑血管重构的关系的研究表明，高血压患者的动脉平滑肌重构与L-型Ca²⁺通道增加和电压依赖性Ca²⁺内流增强有密切联系(Simard，J.M.，Li，X.，Tewari，K.，1998.Increase in functional Ca2+channels in cerebral smooth muscle with renalhypertension.Circ.Res 82，1330-1337)，进而影响到血管平滑肌的紧张度。 

人参、三七是中国名贵中药，作为活血化瘀药方广泛应用于治疗与中医“血瘀证”相关的疾病，如冠心病、偏头痛等，并取得良好的疗效。 

中国专利01803432.2专利涉及的是本发明的化合物(I)，其提取方法及包含所述化合物的药物组合物，涉及化合物(I)及其组合物在制备治疗急性缺血性脑血管病药物中的应用，未报道化合物(I)的其他用途。 

【发明内容】

本发明的目的就是为了提供化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用。 

本发明是实样实现的。 

化合物(I)化学名为20-(S)-原人参二醇-3-[O-β-D-吡喃葡萄糖(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖]-20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，其结构式为 

我们用SD大鼠建造两肾两夹肾性肾性高血压易卒中模型，此高血压模型易发生脑血管重构并由此导致脑卒中。从造模开始的第一天给药，两肾两夹肾性高血压大鼠术后每日腹腔注射化合物(I)。实验表明：化合物(I)(以下称Rd)预防性给药能逆转高血压过程中的脑血管重构，具体表现为：Rd预防性给药能逆转高血压诱发的WD(管壁直径)；LD(管腔直径)；W/L(管壁管腔比)；CSA(血管中膜横截面积)的改变，使其恢复至正常水平。其效果与临床广泛应用的降压药卡托普利相当。另外电镜观察发现预防性给予化合物(I)Rd 

能改善高血压过程中脑动脉的超微结构的损害。细胞水平研究发现：预防性给予化合物(I)能抑制脑血管平滑肌的细胞增殖和细胞周期推进。 

我们发现两肾两夹肾性高血压易卒中大鼠的非电压依赖性的钙通道异常(增强)，化合物(I)抑制这种异常。因此我们推测：化合物(I)是通过纠正高血压过程中脑动脉平滑肌细胞的非电压依赖性的钙通道(钙池操作性的钙通道 SOCC，受体操作性的钙通道ROCC)的异常而改善脑动脉重构的。 

本发明的另一方面，提供化合物(I)的药物组合物，其包含如上所述的化合物(I)以及药学上可接受的载体或赋形剂，该药物组合物的剂型为粉针剂或注射液，也可以是口服制剂。