[发明专利]一种新的降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂

说明书

技术领域

本发明属于制剂技术领域，具体地涉及一种新的降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂。

背景技术

降钙素属于多肽激素类，用于治疗骨质疏松、Paget病和恶性高钙血症。降钙素可从多种 来源提取，包括鲑鱼、鳗、猪和人。其中氨基酸序列与天然形式相同的降钙素以通过化学合 成和重组技术制得。

降钙素国内现有市售剂型有注射液、冻干粉针剂、鼻用液体喷雾剂三种，给药途径有皮 下注射、肌肉注射和鼻腔喷雾给药三种。其中，鼻腔给药剂型因其用药方便、依从性好等特 点，应用性更强，在市场上占据了越来越多的市场份额。然而，国内市场上鼻用液体喷雾剂 只有三家上市销售，其中还有诺华一家为进口产品，其产品远不能满足国内市场的需要，产 品价格也居高不下。本发明旨在为国内患者提供一种新的鼻腔给药的液体制剂，从而给国内 消费者更多的用药选择，降低广大患者的用药成本。由于降钙素产品在治疗骨质疏松、Paget 病和恶性高钙血症等方面良好的疗效已经为市场认可，加上鼻腔给药较其他给药方式具有很 大优势，因而本发明具有良好的应用前景。

依据鼻腔给药降钙素喷雾剂的专利，采用柠檬酸盐作为稳定剂和促透剂，其报道的生物 利用度还较低，为13.36±3.38％(中国专利CN 01807605.X)。本发明依据降钙素的特点和鼻 用液体喷雾剂的要求，在众多的辅料选择与配比中进行筛选，最终确定本发明中各种辅料的 种类以及比例，通过选择合适的工艺，制备出生物利用度高、稳定性良好的鲑降钙素的液体 鼻用喷雾制剂。

发明内容

本发明提供了一种新的降钙素水溶液鼻用喷雾制剂。

评价鼻用液体喷雾剂的评价指标主要是药物的生物利用度和稳定性。由于许多药物与辅 料对鼻腔纤毛运动有不良影响，引起比强刺激，长期使用出现鼻粘膜损伤、鼻塞、过敏等不 良反应。因此选择不具纤毛毒性、对患者呼吸保护功能无影响的辅料是评价制剂是否实际应 用价值的另一重要指标。

鼻用液体喷雾剂主要通过鼻粘膜被动吸收，分子量小于1000、脂溶性的药物容易被吸收。 鲑降钙素分子量为3431.9，亲水性较强，其吸收经细胞间隙的慢速转运，生物利用度低，需 要添加促透剂，以满足制剂的要求。

pH值是制剂质量控制的另一指标。低pH值环境有利于鲑降钙素的稳定性和药物的吸收， 然而低pH值同时也会造成表皮细胞的萎缩，引起鼻腔的不适。

渗透压也是制剂需要考虑的指标，为减少刺激性，避免溶血等不良反应，制剂应维持与 细胞液的等渗或高渗，具体的，应该等于或高于250mOsm/L。

由于本品设计为多次给药，为防止微生物污染，还需要添加适当的防腐剂。

促透剂：

目前常用的鼻粘膜促透剂有胆酸盐、表面活性剂、鳌合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂等。 已知的胆酸盐、脂肪酸的促透作用与其对机体的损伤成正比。在表面活性剂中，十二烷基硫 酸钠、十二烷基硫酸钠等阴离子表面活性剂对鼻腔有明显刺激性，因此考虑在非离子表面活 性剂中选择合适的促透剂及用量。对常用的吐温20、吐温80、苄泽(Brij-78)以0.1％(w/v)的浓度进行稳定性考察。

常用于促透剂的鳌合剂有乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na₂)、乙二胺四乙酸钠钙、环糊精及 其衍生物。由于单独使用人体生物利用度不能达到要求，因此考虑选择乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-Na₂)或二甲基-β-环糊精(MD-β-CD)与非离子表面活性剂组合使用。其中 EDTA-Na₂在液体制剂中通常作为抗氧稳定剂与抑菌剂，常用浓度为1-50mmol/L。同时， EDTA-Na₂用于鼻用制剂，还可以促进药品在鼻粘膜的吸收，其作用机制可能在于与粘膜上一 些活性离子如钙离子等结合，造成膜通透性增加而促进药物的吸收。乙二胺四乙酸钠钙作为 螯合剂也经常被应用，但由于本制剂可能被用于治疗高血钙症，乙二胺四乙酸钠钙的加入可 能造成局部血钙的增加，因此，不进行乙二胺四乙酸钠钙的试验。

由于鼻腔内酶对进入鼻腔的蛋白质与多肽类药物有很强的降解破坏作用，因此抑肽酶存 在可以提高多肽类药物在鼻腔的吸收。

pH值稳定剂：