[发明专利]一种高纯度的硝呋太尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的硝呋太尔的制备方法。

背景技术

硝呋太尔(Nifuratel)即5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitro-2- furanyl)methylene]amino]-2-oxazolidinone，(5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基 糖叉)氨基]-2-噁唑烷酮)，具有如下式结构：

硝呋太尔为意大利Monsanto Intalians S.P.A公司开发的一种药物。是硝 基呋喃类抗菌素类药物，是一个广谱杀菌剂，对导致妇女生殖系统感染的细菌、 原虫和霉菌感染引起的各种阴道炎具有显著的治疗效果，其杀滴虫活性与甲硝唑 等效，同时具有抗菌(G+、G+)作用，还能有效的杀灭沙眼衣元体和支原体，对 念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔及其外用制剂在治疗妇女阴道感染具有抗菌谱 广，服用方便，疗程短，保护乳酸杆菌，改善阴道生态环境等突出特点，尤其具 备疗效显著、无耐药现象、不良反应少、安全性高、无致畸致突变作用，适合孕 妇期阴道感染之特点，是SFDA批准唯一孕妇可以安全使用的一种治疗妇科感染 的药物，是一个具备较大应用前景的药物。

现有文献的合成关键中间体一致，仅对前面得到关键中间体3-氨基-5-[甲 硫基)甲基]-2-噁唑烷酮的方法提出了改进方法，而由3-氨基-5-[甲硫基)甲 基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛合成终产物的方法一致，而这步反应共同特点就 是反应收率低。

本发明在该步反应进行了改进，提高了反应收率，得到了高纯度的终产品。

发明内容

本发明的目的是避免上述现有技术存在的不足之处而提供一种操作简单，节 约成本，收率高，更容易实现工业化生产的高纯度的硝呋太尔的制备方法。通过 该工艺能够得到纯度高、质量好的硝呋太尔产品，并适合工业化生产。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

一种硝呋太尔的制备工艺及其精制方法，其特征在于以以3-氨基-5-[甲硫 基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，经过酸水解、脱水缩合， 共两步反应合成硝呋太尔，通过重结晶得到精制品。

本发明提供一种高纯度的硝呋太尔(式I化合物)的制备工艺，其HPLC纯 度大于99.6％。

式I

本发明进一步的提供一种高纯度硝呋太尔，其通过将硝呋太尔粗品溶于于低 级链的酸类、醇类以及其混合溶剂，加热回流，自然冷却析晶，抽滤得到。

本发明所提供一种高纯度硝呋太尔的制备方法，通过以下步骤获得硝呋太尔 粗品：

a.以酸为催化剂，5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，水解得到5-硝基糠醛；

b.将上述5-硝基糠醛与3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮发生脱水缩 合反应，得到硝呋太尔粗品。

本发明进一步的提供一种硝呋太尔粗品的制备方法，加入了促进反应进行的 溶剂：甲酸。通过加入该溶剂提高了反应收率。

本发明进一步的提供一种硝呋太尔粗品的制备方法，步骤(b)的纯化溶剂用 乙酸，然后用丙酮淋洗，得到了高纯度的产品。

用本发明方法合成，精制所得的精制品外观好，纯度高，产品质量符合临床 药用要求，硝呋太尔结晶HPLC纯度可达99.9％以上。

附图说明

图1硝呋太尔对照品的HPLC图

图2硝呋太尔的HPLC图

图3硝呋太尔对照品的HPLC图

图4硝呋太尔的HPLC图

具体实施方式

以下实施例用于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

5-硝基糠醛的制备

于20L反应釜中，加入异丙醇7.15kg、5-硝基糠醛二乙酯2.20kg，稀硝 酸(0.77kg浓硝酸与4.20kg蒸馏水混合溶液)4.97kg，加热回流2h。降至 室温，溶液放置备用，将其直接用于下步反应。

实施例2

5-硝基糠醛的制备

于20L反应釜中，加入乙醇7.15kg、5-硝基糠醛二乙酯2.20kg，稀硫酸 (0.77kg浓硫酸与4.20kg蒸馏水混合溶液)4.97kg，加热回流2h。降至室 温，溶液放置备用，将其直接用于下步反应。

实施例3