[发明专利]一种含沙坦类化合物和利尿剂的复方制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含沙坦类化合物和利尿剂的复方制剂，属于医药技术领域。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，高血压引发的脑血管、心血管和肾病等疾病，已成为群众健康最大的威胁之一，是全球范围内重大公共卫生问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上升趋势。在我国普遍存在患病率高，死亡率高，残疾率高的“三高”和知晓率低，治疗率低，控制率低的“三低”特点。中国至2020年非传染性疾病占总死因的58％将升至79％，其中心血管病占首位。总体来讲，我国高血压的患病率正在快速增加，我国成年人中估计的高血压人数现在是1.6亿，每年新增高血压患者600多万，总之我国已经成为世界上高血压危害最严重的国家之一。高血压已经成为中国一个亟待解决的重大公共卫生问题，并且改善高血压预防和治疗现状已迫在眉睫。

长期明服用高血压药物对心，脑，肾等靶器官可产生严重损害，甚至影响到机体的各器官，医学证据表明，小剂量联合用药，可以提高疗效，降低不良反应，防止单药治疗时所发生的代偿反应。而联合作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时兼顾患者的发病机制的不同环节，使多种并存疾病得到最佳控制，对靶器官的结构和功能起到一定保护作用，可以降低心血管事件的发生率；由于各单位药的剂量大大降低，其副作用随之也降低。因此提倡联合用药治疗心血管疾病是可行的。美国评价固定复方制剂在所有抗高血压治疗手段中地位，把低剂量固定复方制剂作为初始单药治疗时合理的，因为这些制剂具有适合的病人，服用方便，依从性好且节省费用。系统高血压的联合治疗的费用和益处的评价表明^[1]：低剂量的联合用药较每种单独给予具有更大的叠加作用。有研究对于氯沙坦和氢氯噻嗪表明^[2]：两种降压药物的联合用药对于肾素-血管紧张素系统(RAS)有同样的有益调节作用。

较多临床研究证明，夜间血压升高比夜间血压下降的高血压患者有更严重的靶器官损害，从而导致更多临床事件的发生。沙坦类药物和吲哒帕胺联用不但可以安全有效控制24小时血压，能逆转异常血压节律，对于减轻甚至逆转靶器官的损伤及有效控制血压，减少心脑血管时间有积极意义。因此两者联合用药尤其适合合并有靶器官损害的高血压患者。

常用的治疗高血压药物有利尿剂吲达帕胺，氢氯噻嗪和血管紧张素II抗体沙坦类药物。

而血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系统抗高血压新药，表现出强亲和力、高选择性、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点，作用直接，副作用小。血管紧张素II受体拮抗剂在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因子TGF-β的作用。由于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病的独特疗效，ARB已成为世界卫生组织WHO指定的降压药之一。[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物是本发明以已上市的氯沙坦为先导化合物进行结构修饰和改造，设计合成化学结构新颖的化合物。实验结果证实他的降压效果强于已上市的沙坦类药物，而毒性极小，是一种新的有前途的血管紧张素II受体拮抗剂，与其他作用机制不同药物联合用药治疗高血压，高血脂等心脑血管疾病，更加安全有效。

吲达帕胺(Indapamide)，化学名N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一种新型噻嗪类利尿剂，使目前治疗高血压的常用药，可单独使用，常与其他降压药合用，以增强疗效，减轻其他药物引起的钠潴留。它降压作用缓和而持久，能恢复昼夜血压节律，有利尿，钙拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列素PGE2和PGI2的合成，减少血管对，血脂，血糖，胰岛素敏感性无不良影响，对心血管和心脏有保护作用，治疗适宜伴血脂异常或糖尿病的患者选用。吲达帕胺对治疗老年高血压效果好，血压下降渐进而稳定，其对重度高血压的降压效果是轻度的3倍。